Μελέτη RE-DUAL PCI: Dual antithrombotic therapy with dabigatran after percutaneous coronary intervention in patients with atrial fibrillation

           

            Η μελέτη RE-DUAL PCI , που παρουσίασε τα τελικά της αποτέλεσματα στα πλάισια των εργαιών του πρόσφατου συνεδρίου της Ευρωπαικής Καρδιολογικής Εταιρείας στην Βαρκελώνη και με ταυτόχρονη δημοσίευση στο περιοδικό N Engl J of Medicine, εξέτασε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της διπλής αγωγής δυο δόσεων dabigatran με κλοπιδογρέλη, εναντι της τριπλής αγωγής με warfarin σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αγγείων. Στα τρία σκέλη θεραπέιας συνολικά τυχαιοποιήθηκαν 2725 ασθενείς, μέσης ηλικίας 71 ετών και με μεσο Modified HAS-BLED score ίσο με 2.7, οι μισοί εκ των οποίων υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική λόγω οξέος στεφανιαίου συνδρομου.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ανέδειξαν μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας σε εκείνους τους ασθενείς που έλαβαν διπλή αγωγή με dabigatran και P2Y12 inhibitor σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν τριπλή με warfarin, P2Y12 inhibitor, και ασπιρίνη. Η διπλή επίσης αγωγή έδειξε μη-κατωτερότητα έναντι της τριπλής για τον κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων.

 

Σχολιάζει ο Καθηγητής Καρδιολογίας, Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας κ. Ιωάννης Σκουλαρίγκης

 

Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική όχι μόνο παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου λόγω της κολπικής μαρμαρυγής, αλλά επιπρόσθετα έχουν υψηλό κίνδυνο θρόμβωσης του stent και αιμορραγίας σχετιζόμενης με την αγγειοπλαστική. Τα αντιπηκτικά από του στόματος (OACs) έχουν αποδειχθεί να είναι πολύ πιο αποτελεσματικά σε σχέση με τα αντιαιμοπεταλιακά στην πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή, ενώ η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην πρόληψη της θρόμβωσης του stent και άλλων μειζόνων ισχαιμικών συμβαμάτων. Έτσι, οι τρέχουσες ανακοινώσεις συμφωνίας των ειδικών (expert consensus statements) συνιστούν τριπλή αγωγή αποτελούμενη από ακετυλοσαλικυλικό οξύ, κλοπιδογρέλη και ένα αντιπηκτικό από του στόματος, για τους περισσότερους από τους ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική, παρά το γεγονός ότι στοιχεία προερχόμενα από προοπτικές μελέτες με θεραπείες βασισμένες στα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (NOACs) μετά από αγγειοπλαστική είναι περιορισμένα. Οι μελέτες φάσης ΙΙΙ με τη χρήση NOACs στη κολπική μαρμαρυγή δεν είχαν σχεδιαστεί με τέτοιο τρόπο ή δεν είχαν την στατιστική ισχύ ώστε να εξετάσουν την ταυτόχρονη χορήγηση αντιαιμοπεταλιακών.

Η μελέτη RE-DUAL PCI1 σχεδιάστηκε ως προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, τυφλή ως προς τη θεραπεία, κρινόμενη από ειδική επιτροπή ως προς το καταληκτικό σημείο μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 414 κέντρα από 41 χώρες με 2725 τυχαιοποιημένους ασθενείς. Ουσιαστικά ο σχεδιασμός της επέτρεπε να εξετάσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα δύο σχημάτων διπλής θεραπείας με νταμπιγκαντράνη (dabigatran) σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε αγγειοπλαστική: 1) διπλή αντιθρομβωτική θεραπεία με νταμπιγκαντράνη (110 mg ή 150 mg δις ημερησίως) και ένα αναστολέα του υποδοχέα P2Y12 (κλοπιδογρέλη ή τικαγκρελόρη) χωρίς ακετυλοσαλικυλικό οξύ και 2) βαρφαρίνη σε τριπλή θεραπεία για 1 ή 3 μήνες (διακοπή του ακετυλοσαλικυλικού οξέως 1 μήνα μετά την τοποθέτηση BMS και 3 μήνες μετά την τοποθέτηση DES), ακολουθούμενη από βαρφαρίνη και αναστολέα του υποδοχέα P2Y12.

Τα κύρια κριτήρια εισαγωγής ήταν: ασθενείς ηλικίας ≥18 ετών με παροξυσμική, εμμένουσα ή μόνιμη μη βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή και είτε οξύ στεφανιαίο σύνδρομο είτε σταθερή στεφανιαία νόσο με περισσότερες της 1 βλάβες που αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με αγγειοπλαστική και τοποθέτηση stent (BMS ή DES) τις προηγούμενες 120 ώρες, ενώ τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν: βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή, καρδιογενή καταπληξία στην παρούσα νοσηλεία, χρήση ινωδολυτικών εντός 24 ωρών από την τυχαιοποίηση όπου, σύμφωνα με τη γνώμη του ερευνητή, θα έθεταν τον ασθενή σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, μείζον αιμορραγικό σύμβαμα ή αγγειακό εγκεφαλικό 1 μήνα προ του ελέγχου, ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ήταν το χρονικό διάστημα μέχρι την πρώτη εμφάνιση μείζονος αιμορραγίας σύμφωνα με την Διεθνή Εταιρεία Θρόμβωσης και Αιμόστασης (International Society on Thrombosis and Haemostasis - ISTH) ή μέχρι την εμφάνιση κλινικά σημαντικής μη-μείζονος αιμορραγίας. Η μελέτη είχε σχεδιαστεί για να εξετάσει κυρίως 2 υποθέσεις σχετικά με την ασφάλεια του φαρμάκου: ότι κάθε επιλεγμένη δόση της νταμπιγκαντράνης ως μέρος της διπλής θεραπείας θα ήταν μη-κατώτερη (non-inferior) έναντι της τριπλής θεραπείας με συμμετοχή της βαρφαρίνης, όσον αφορά το πρωτογενές καταληκτικό σημείο.

Τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τη συχνότητα: 1) του σύνθετου καταληκτικού σημείου θανάτου ή θρομβωτικού επεισοδίου (έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό, ή συστηματική εμβολή), ή μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης (αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών, αορτοστεφανιαία παράκαμψη); η μελέτη REDUAL-PCI1 είχε τη στατιστική ισχύ για να εξετάσει την μη-κατωτερότητα της στρατηγικής της διπλής θεραπείας με νταμπιγκαντράνη έναντι της στρατηγικής της τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη για αυτό το καταληκτικό σημείο, 2) το σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου ή θρομβωτικού επεισοδίου, 3) μεμονωμένα καταληκτικά συμβάματα (θάνατος οποιασδήποτε αιτιολογίας, έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό, συστηματική εμβολή, θρόμβωση του stent), και 4) επιβεβαιωμένη θρόμβωση του stent. Ο σχεδιασμός αυτός επέτρεπε στη μελέτη αυτή να εξετάσει πρωτίστως την ασφάλεια της διπλής θεραπείας με νταμπιγκαντράνη. Το απαιτούμενο μέγεθος δείγματος των περίπου 2500 ασθενών είχε προκύψει από τη σύγκριση μη-κατωτερότητας του πρωτογενούς καταληκτικού σημείου, το οποίο μαζί με το όριο μη-κατωτερότητας για τον έλεγχο των καταληκτικών σημείων που είχε τεθεί στην τιμή 1.38, επέτυχε στατιστική ισχύ ίση με 83.6%. 

Τα σημαντικά ευρήματα της μελέτης REDUAL-PCI1 ήταν: Τόσο η δοσολογία των 110 mg όσο και αυτή των 150 mg της διπλής θεραπείας με νταμπιγκαντράνη παρουσίασαν σημαντικά μειωμένα ποσοστά επεισοδίων μείζονος αιμορραγίας κατά ISTH ή κλινικά σημαντικών μη-μειζόνων επεισοδίων σε σύγκριση με την τριπλή θεραπεία με βαρφαρίνη που ρυθμιζόταν με βάση τις τιμές του INR.Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο καταγράφηκε 1) στο 15.4% των ασθενών με διπλή θεραπεία που ελάμβαναν νταμπιγκαντράνη δύο φορές την ημέρα στη δόση των 110 mg έναντι του 26.9% των αντίστοιχων ασθενών που ελάμβαναν τριπλή αγωγή με βαρφαρίνη (Hazard ratio [HR], 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.42 - 0.63; μη-κατωτερότητα P<0.001; ανωτερότητα P<0.001) και 2) στο 20.2% των ασθενών σε διπλή θεραπεία με νταμπιγκαντράνη στα 110 mg δυο φορές την ημέρα έναντι 25.7% των αντίστοιχων ασθενών σε τριπλή θεραπεία με βαρφαρίνη (HR: 0.72; 95% CI, 0.58 - 0.88; μη-κατωτερότητα P<0.001; ανωτερότητα P=0.002). Αυτά τα ευρήματα αντιστοιχούν σε ποσοστά 11.5% και 5.5% μείωσης του απόλυτου κινδύνου, και σε ποσοστά 48% και 28% μείωσης του σχετικού κινδύνου με την διπλή αγωγή με νταμπιγκαντράνη στα 110 mg δις ημερησίως και 150 mg δις ημερησίως σε σύγκριση με την ανάλογη τριπλή θεραπεία με βαρφαρίνη, αντίστοιχα. Το πλεονέκτημα της διπλής θεραπείας με νταμπιγκαντράνη ήταν σταθερό σε όλες τις μετρήσεις περιστατικών αιμορραγίας συμπεριλαμβανομένων των μειώσεων στα ποσοστά των μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων (ISTH και TIMI) και των ενδοκράνιων αιμορραγιών. Ο αριθμός των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν συνολικά χαμηλός. Η συνδυασμένη διπλή αγωγή με νταμπιγκαντράνη ήταν μη-κατώτερη της τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη όσον αφορά το θάνατο ή τα θρομβωτικά επεισόδια ή την μη προγραμματισμένη επαναγγείωση (13.7% έναντι 13.4 %; HR: 1.04; 95% CI: 0.84 – 1.29; μη-κατωτερότητα P=0.005). Η μελέτη δεν είχε τη στατιστική ισχύ να οδηγήσει σε συμπεράσματα σχετικά με τις μεμονωμένες δόσεις νταμπιγκαντράνης για αυτό το καταληκτικό σημείο, ούτε να δείξει διαφορές όσον αφορά τα μεμονωμένα καταληκτικά συμβάματα. Λαμβάνοντας υπόψη ότι οι ασθενείς βρίσκονταν σε υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια (ιδίως έμφραγμα μυοκαρδίου) λόγω της προϋπάρχουσας στεφανιαίας νόσου και της επέμβασης αγγειοπλαστικής, ο αριθμός των θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν χαμηλός, με παρόμοια πρόγνωση σε όλα τα μεμονωμένα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένου του εμφράγματος μυοκαρδίου και της θρόμβωσης του stent. Τα παραπάνω ευρήματα υποδεικνύουν καθαρό κλινικό όφελος για κάθε συνδυασμό θεραπείας νταμπιγκαντράνης με κλοπιδογρέλη και οι κλινικοί ιατροί θα μπορούσαν να επιλέξουν έναν από τους δύο συνδυασμούς βασιζόμενοι στον κίνδυνο του ασθενούς για αιμορραγία και θρομβοεμβολικά συμβάματα. Ο αριθμός των ασθενών που διέκοψαν πρώιμα τη μελέτη ήταν χαμηλότερος στα δύο σκέλη της νταμπιγκαντράνης έναντι του σκέλους της βαρφαρίνης (95 [9.7%] και 60 [7.9%] ασθενείς στις ομάδες της νταμπιγκαντράνης με τα 110 mg δις ημερησίως και 150 mg δις ημερησίως, αντίστοιχα, έναντι 132 [13.5%] ασθενών στην ομάδα της βαρφαρίνης).

Πρόσφατα, τα αποτελέσματα μιας άλλης ανάλογης μελέτης (PIONEER AF-PCI)2 έδειξαν επίσης ότι τα ποσοστά των κλινικά σημαντικών επεισοδίων αιμορραγίας που σχετίζονταν με διπλή θεραπεία με τρία-τέταρτα δόσης ριβαροξαμπάνης, όπως επίσης και τα ποσοστά που σχετίζονταν με τριπλή θεραπεία με πολύ χαμηλή δόση ριβαροξαμπάνης, ήταν χαμηλότερα από τα ποσοστά τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη. Παρολ’ αυτά υπάρχουν αναμφισβήτητες διαφορές μεταξύ των 2 μελετών (Πίνακας).

Συμπερασματικά, η διπλή θεραπεία με νταμπιγκαντράνη έδειξε σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά μειζόνων κατά ISTH ή κλινικά σημαντικών μη-μειζόνων αιμορραγικών επεισοδίων έναντι του σκέλους της τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη, με αποτελέσματα μη-κατωτερότητας για το σύνολο των θρομβοεμβολικών συμβαμάτων. Τα αποτελέσματα από την RE-DUAL PCI1 παρέχουν νέες και σημαντικές πληροφορίες αφού και οι δύο δόσεις νταμπιγκαντράνης που είναι εγκεκριμένες για την μη-βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή επέδειξαν αξιόπιστη ασφάλεια και αποτελεσματικότητα στη στρατηγική διπλής θεραπείας χωρίς ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αγγειοπλαστική των στεφανιαίων αρτηριών.

Όσον αφορά τώρα τη σημασία των αποτελεσμάτων της μελέτης RE-DUAL PCI1 στην κλινική πρακτική μπορούμε να πούμε ότι: Είναι η πρώτη μελέτη που χρησιμοποιεί δοσολογία NOAC εγκεκριμένη για την κολπική μαρμαρυγή σε συνδυασμό με αντιαιμοπεταλιακό (κλοπιδογρέλη ή τικαγκρελόρη). Επέδειξε καλύτερη ασφάλεια και παρόμοια αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με την βαρφαρίνη. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι οι κλινικοί ιατροί θα μπορούσαν δυνητικά να επιλέξουν μια διπλή θεραπεία βασιζόμενοι στον κίνδυνο αιμορραγίας και θρομβοεμβολικών επεισοδίων του ασθενούς. Αυτό βέβαια αντικρούει την τρέχουσα σύσταση των κατευθυντήριων οδηγιών για χρήση της χαμηλότερης δόσης των NOAC μετά από αγγειοπλαστική, επιτρέποντας σε ένα ασθενή με υψηλό κίνδυνο αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου να λάβει πλήρη δόση NOAC σε αυτή την περίσταση. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να έχουν και επιπτώσεις στη μακροχρόνια περίθαλψη των ασθενών, όπως για παράδειγμα ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που μπορεί να χρειαστούν διάφορες επεμβάσεις στην πορεία της ζωή τους να μπορούν να παραμείνουν στην ίδια ανεκτή δόση νταμπιγκαντράνης σε όλη τη διάρκεια αυτής.

 

References

1.    Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, Lip GYH, Ellis SG, Kimura T, Maeng M, Merkely B, Zeymer U, Gropper S, Nordaby M, Kleine E, Harper R, Manassie J, Januzzi JL, Ten Berg JM, Steg PG, Hohnloser SH; RE-DUAL PCI Steering Committee and Investigators. N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1708454. [Epub ahead of print]

 

2.    Gibson CM, Mehran R, Bode C, Halperin J, Verheugt FW, Wildgoose P, Birmingham M, Ianus J, Burton P, van Eickels M, Korjian S, Daaboul Y, Lip GY, Cohen M, Husted S, Peterson ED, Fox KA. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2423-2434. doi: 10.1056/NEJMoa1611594. Epub 2016 Nov 14.

 

RE-DUAL PCI vs PIONEER AF-PCI

RE-DUAL PCI

PIONEER AF-PCI

Μελέτη επιβεβαίωσης (Confirmatory trial)

Μελέτη διερεύνησης (Exploratory trial)

Η διάρκεια αντιαιμοπεταλιακής αγωγής είχε προκαθορισθεί σε κάθε σκέλος της τριπλής θεραπείας

Η διάρκεια αντιαιμοπεταλιακής αγωγής για την τριπλή θεραπεία ήταν στην διακριτική ευχέρεια του ερευνητή

Και οι 2 δόσεις που μελετήθηκαν είναι εγκεκριμένες για την πρόληψη του εγκεφαλικού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Η δόση των 2.5 mg δις ημερησίως δεν είναι εγκεκριμένη για την πρόληψη εγκεφαλικού σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελείται από επιβεβαιωμένες παραμέτρους ασφαλούς έκβασης και όλα τα συμβάματα εκτιμήθηκαν από ανεξάρτητη, τυφλή επιτροπή

Στο σύνθετο πρωτογενές καταληκτικό σημείο; Η αιμορραγία που απαιτούσε ιατρική προσοχή (που μπορούσε να είναι μικρού βαθμού) δεν χρησιμοποιείται συχνά αλλά φαίνεται να καθόρισε τα αποτελέσματα

Έχει στατιστική ισχύ για σύγκριση της αποτελεσματικότητας

Έχει χαμηλή στατιστική ισχύ για σύγκριση της αποτελεσματικότητας