Μελέτη HPS3/TIMI55–REVEAL Collaborative Group

 

Σχολιάζει ο Ιωάννης Σκούμας, καρδιολόγος, Διεθυντής Ε.Σ.Υ., Υπέυθυνος Μονάδας Λιπιδίων Α Πανεπιστημιακής Καρδιολογικής Κλινικής ΙΓΝΑ.

 

 

 Μετά την αποτυχία του Tracetrapib και Dalcetrapib παρουσιάστηκε η πρώτη μεγάλη μελέτη με  το  Anacetrapib, η REVEAL Study, που έδειξε σημαντική μείωση κατά 9% του σχετικού κινδύνου για μείζονα καρδιαγειακά επεισόδια. Η μελέτη τυχαιοποίησε 30.499 ασθενείς με γνωστή αθηροσκληρωτική  αγγειακή νόσο, υπό  ισχυρή υπολιπιδαιμική αγωγή με ατορβαστατίνη, σε Anacetrapib 100 mg ημερησίως και σε εικονικό φάρμακο. Η μελέτη διήρκησε 4,1 έτη, με  πρωτογενές καταληκτικό σημείο , το πρώτο μείζον στεφανιαίο επεισόδιο ( στεφανιαίο θάνατο,  έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ), στεφανιαία επαναγγείωση) και δευτερογενές σημείο το μείζον αθηροσκληρωτικό σύμβαμα  (συνδυασμός  στεφανιαίου θανάτου, ΕΜ, ισχαιμικού ΑΕΕ) , ισχαιμικό ΑΕΕ , μείζον αγγειακό επεισόδιο (συνδυασμός μείζονος στεφανιαίου επεισοδίου ή ισχαιμικού ΑΕΕ). Στη μελέτη έλαβαν μέρος άνδρες και γυναίκες μεγαλύτεροι των 50 ετών ( ΜΗ 67 έτη) με ιστορικό ΕΜ,(88% των ατόμων)  εγκεφαλικής  αθηροσκληρωτικής  νόσου,(22%). περιφερικής αρτηριοπάθειας,(8%),  και σακχαρώδους  διαβήτη  με συμπτωματική στεφανιαία νόσο ,(37%).   Η τιμή, κατά την έναρξη της μελέτης, της LDL-C ήταν 61 mg/dl , της non-HDL-C 92 mg/dl και της HDL-C 40 mg/dl.  Κριτήρια αποκλεισμού ήταν το οξύ στεφανιαίο επεισόδιο ή ΑΕΕ τους τελευταίους 3 μήνες προ της τυχαιοποίησης, ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια και η αγωγή με φιμπράτη, νικοτινικό οξύ, ή φάρμακα μη συμβατά με το Anacetrapib.                                                                                  

 Συνολικά απεβίωσαν 2277 ασθενείς (7,5%). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, η HDL-C στην ομάδα του Anacetrapib ήταν υψηλότερη  κατά 43 mg/dl,  ( διαφορά 104%)  , η non-HDL-C χαμηλότερη κατά 17 mg/dl χαμηλότερη, ( διαφορά -18%), η  LDL-C χαμηλότερη  κατά 26mg/dl,  ( διαφορά -41%), η apoA1, 42mg/dl υψηλότερη ( διαφορά 36%), η apoB 100, 12 mg/dl χαμηλότερη ( διαφορά -18%) και η Lp (a) 15nmol/L χαμηλότερη ( διαφορά -25%).    Το πρωτογενές  τελικό σημείο ήταν στατιστικώς σημαντικά μικρότερο στην ομάδα του Anacetrapib από ότι στο placebo. (1640 από τους 15.225 ασθενείς (10.8%) vs 1803 από τους 15224 ασθενείς (11.8%), 95 % CI: 0.85-0.97, (p=0.004)). Η  διαφορά στα μείζονα στεφανιαία επεισόδια φάνηκε μετά τον πρώτο χρόνο  (p=0.001). Σημειωτέον ότι υπήρχε μια τάση για μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου με τη θεραπεία με την πάροδο του χρόνου. Σε ξεχωριστή ανάλυση ο κίνδυνος ΕΜ ήταν σημαντικά μικρότερος στην ομάδα του anacetrapib από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0.007), όμως δεν υπήρχε διαφορά όσον αφορά τον κίνδυνο στεφανιαίου θανάτου (p=0.28). Η ανάγκη επαναγγείωσης ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα του Anacetrapib (p=0.01).

Στο δευτερογενές καταληκτικό σημείο (ΕΜ, στεφανιαίος θάνατος, ΑΕΕ) δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0.052), ενώ στα μείζονα αγγειακά συμβάματα (μείζον στεφανιαίο σύμβαμα , ΑΕΕ) παρατηρήθηκε σημαντική μείωση (p=0.02). Η αποτελεσματικότητα του Anacetrapib ήταν παρόμοια σε όλες τις υποομάδες ασθενών.  Δεν υπήρχαν διαφορές όσον αφορά το μη καρδιαγγειακό θάνατο, το θάνατο κάθε αιτιολογίας και τον καρκίνο θανατηφόρο και μη.  Το φάρμακο μείωσε το νεοδιαγνωσθέντα ΣΔ, η επίπτωση του οποίου ήταν 5.3% στο Anacetrapib vs  6.0% στο εικονικό φάρμακο (p= 0.0496)(CI: 0.79-1.00).                                                                                                                                   

 Όσον αφορά τις άλλες παρενέργειες, οι ασθενείς που έλαβαν Anacetrapib παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα ΣΑΠ (0.7 mmHg) και ΔΑΠ (0.3mmHg) και περισσότεροι ασθενείς υπό Anacetrapib (11.5% vs 10.6%, p=0.04)  παρουσίασαν eGFR<60 ml/min/1.73m2 επιφάνεια σώματος, χωρίς όμως σημαντική διαφορά στην ανάπτυξη λευκωματουρίας. Τέλος, το Anacetrapib παρουσίασε ελαφρά αύξηση των επιπέδων της CPK (10-40 φορές ≥ των ανώτερων φυσιολογικών επιπέδων). Οι ερευνητές τονίζουν ότι τα αποτελέσματα της μελέτης έρχονται σε αντίθεση με τα αποτελέσματα των μελετών των άλλων CETP αναστολέων. Το Torcetrapib στη μελέτη ILLUMINATE αύξησε τον καρδιαγγειακό θάνατο και τα συμβάματα που απεδόθησαν σε εκτός ενδείξεων δράσεις των φαρμάκων. Οι δε μελέτες του Dalcetrapib  (DAL-outcomes) και του evocetrapib (μελέτη ACCELERATE) διεκόπησαν στα 2 χρόνια λόγω μη αποτελεσματικότητας των φαρμάκων.  Αξίζει να σημειωθεί ότι παρά την παρόμοια δράση του Evocetrapib με το Anacetrapib στα λιπίδια υπήρχε διαφορά στο σχεδιασμό της μελέτης που περιέλαβε πολύ μικρότερο πληθυσμό και για βραχύτερο χρονικό διάστημα (26 μήνες vs 50 μήνες). Επιπλέον, στη μελέτη REVEAL η υπεροχή του Anacetrapib άρχισε να καταγράφεται μετά την πάροδο του πρώτου έτους θεραπείας.                                                                                                                                 

Οι ερευνητές επισημαίνουν ότι η μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων αποδίδεται σε μείωση των επιπέδων της LDL-C και ότι η αύξηση της HDL-C δε φαίνεται να έχει μεγάλη επίδραση στη μείωση των καρδιαγγειακών. Τα αποτελέσματα της μελέτης δεν έτυχαν ενθουσιώδους υποδοχής από τους ειδικούς στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας και μάλιστα το κλινικό όφελος χαρακτηρίστηκε μέτριο. Ειδικότερα, η μείωση 9% του πρωτογενούς τελικού σημείου χαρακτηρίζεται αρκετά περιορισμένη ώστε να μετατραπεί σε σημαντικό κλινικό όφελος (μόνο 163 λιγότερα επεισόδια σε 30000 άτομα για 4 έτη).

Επίσης, σκεπτικισμό προκαλεί το γεγονός της συσσώρευσης του φαρμάκου στο λιπώδη ιστό, καθώς η συγκέντρωσή του στα λιποκύτταρα μειώνεται ελάχιστα μετά την πάροδο ενός έτους, και παραμένει σε υψηλά ποσοστά μετά από πολλά έτη.

Βέβαια δεν πρέπει να μας διαφεύγει, ότι το περιορισμένο όφελος από το Anacetrapib, ενδέχεται να   οφείλεται  στην πολύ χαμηλή  LDL-C 61 mg/dl που επετεύχθη με υψηλή δόση ατορβαστατίνης. Πιθανότατα  τα αποτελέσματα θα ήταν πλέον εμφανή εάν η αρχική LDL-C ήταν υψηλότερη. Τέλος  όπως τονίζει  ο Nordestgaard, οι CETP inhibitors θα μπορούσαν να είχαν κάποιο ρόλο,  σε άτομα που δεν μπορούν να λάβουν στατίνες.

 

Βιβλιογραφία

1.       The HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease (REVEAL). N Engl J Med 2017; DOI:10.1056/NEJMoa1706444. 

2.       Anacetrapib REVEALs 'Modest' Effect on Cardiovascular Outcomes - Medscape - Aug 29, 2017.

3.       New Lipid Hypothesis Suggests CETP Inhibitors Better Without Statins   - Medscape - Sep 06, 2017.