Μελέτη THEMIS. Ticagrelor σε διαβητικό ασθενή με στεφανιαία νόσο

Δημήτριος Αλεξόπουλος
Καθηγητής Καρδιολογίας ΕΚΠΑ
Αττικό Νοσοκομείο

 

Είναι γνωστό ότι ασθενείς με τεκμηριωμένη στεφανιαία νόσο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβαμάτων, με την θρόμβωση να παίζει σημαντικό ρόλο και με μηχανισμούς που ενέχονται τα αιμοπετάλια. Η τικαγκρελόρη –ένας αναστολέας των P2Y12 υποδοχέων των αιμοπεταλίων- προστιθέμενη στην ασπιρίνη προστατεύει έναντι των καρδιακών συμβαμάτων όταν χορηγείται σε ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο ή ιστορικό εμφράγματος. Κατά πόσο η διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με τικαγκρελόρη και ασπιρίνη παρέχει προστασία σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 δεν ήταν γνωστό. Στο πρόσφατο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας ανακοινώθηκαν (και δημοσιεύθηκαν ταυτόχρονα στο New England Journal of Medicine και στο Lancet) τα αποτελέσματα της μελέτης THEMIS (The Effect of on Health Outcomes in Diabetes Mellitus Patients Intervention Study). Στη μελέτη ελέγχθηκε κατά πόσο σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο χωρίς προηγούμενο έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο η έκβαση βελτιώνεται με την προσθήκη τικαγκρελόρης στην ασπιρίνη. Συνολικά 19.220 ασθενείς >50 ετών τυχαιοποιήθηκαν διπλά-τυφλά σε τικαγκρελόρη (90mg δις ημερησίως στην αρχική φάση της μελέτης και μετέπειτα 60mg δις ημερησίως) και ασπιρίνη (75-150mg ημερησίως) ή σε placebo και ασπιρίνη. Σε μία διάμεση παρακολούθηση 40 μηνών το πρωτογενές τελικό σημείο αποτελεσματικότητας (σύνθετο καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα, εγκεφαλικό) ήταν χαμηλότερο με την τικαγκρελόρη έναντι του placebo (7.7% vs. 8.5%; hazard ratio, 0.90; 95% confidence interval [CI], 0.81 to 0.99; P = 0.04. Αντίθετα, το πρωτογενές τελικό σημείο ασφάλειας (μείζονες αιμορραγίες κατά ΤΙΜΙ) ήταν συχνότερο με την τικαγκρελόρη (2.2% vs. 1.0%; hazard ratio, 2.32; 95% CI, 1.82 to 2.94; P<0.001). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στις θανατηφόρες αιμορραγίες. Ειδικότερα οι ερευνητές ανέλυσαν το σύνθετο σημείο έκβασης του μη αναστρέψιμου κινδύνου (αποτελούμενου από θάνατο οιασδήποτε αιτιολογίας, έμφραγμα μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο, θανατηφόρος αιμορραγία ή ενδοκράνιος αιμορραγία) χωρίς να βρεθεί διαφορά με την τικαγκρελόρη  (10.1% vs. 10.8%; hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.86 to 1.02).


Να σημειωθεί ότι στην διάρκεια της μελέτης διακόπηκε μόνιμα πιο συχνά η τικαγκρελόρη απο το placebo (34.5% έναντι 25.4%). Προκαθορισμένη ανάλυση των ασθενών που ελάμβαναν την αγωγή (οn-treatment analysis) έδειξε καλύτερα αποτελέσματα για την τικαγκρελόρη: HR (95% CI) 0.81 (0.71-0.92), p=0.001.

 

Συμπερασματικά, η μακροχρόνια διπλή αντιαιμοπεταλιακή αγωγή με τικαγκρελόρη και ασπιρίνη φαίνεται να είναι οριακά επωφελής σε επιλεγμένους ασθενείς χαμηλού αιμορραγικού κινδύνου αλλά υψηλού ισχαιμικού κινδύνου π.χ. συνύπαρξη χρόνιας στεφανιαίας νόσου και σακχαρώδους διαβήτη. Προβληματίζουν ο κίνδυνος της αιμορραγίας, οι
πιθανές επιπλέον παρενέργειες και το αυξημένο κόστος της αγωγής με τικαγκρελόρη. Για τους πλείστους των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και γνωστή στεφανιαία νόσο που ταιριάζουν στα κριτήρια ένταξης στην THEMIS η χορήγηση τικαγκρελόρης δεν συστήνεται αδιακρίτως. 

 

Κανείς θα ήθελε να μπορεί να ταυτοποιηθούν ασθενείς που πραγματικά έχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών συμβαμάτων και μειωμένο κίνδυνο αιμορραγιών για τους οποίους η ισορροπία να είναι επωφελής. Πράγματι, σε προκαθορισμένη ανάλυση υποομάδων ανάλογα με την ύπαρξη ή όχι προηγούμενης αγγειοπλαστικής, το καθαρό κλινικό όφελος ήταν σημαντικά υπέρ της τικαγκρελόρης στην ομάδα της αγγειοπλαστικής: 8.2% έναντι 9.7% (HR 0.85, 95% CI 0.75-0.95). Αντίθετα, στους ασθενείς χωρίς τέτοιο ιστορικό, το καθαρό κλινικό όφελος ήταν 9.9% έναντι 9.1% (HR 1.06, 95% CI 0.93-1.21). Το p interaction ήταν 0.012. Το συμπέρασμα επομένως από την THEMIS PCI είναι ότι η μακροχρόνια θεραπεία με τικαγκρελόρη επιπρόσθετα της ασπιρίνης μπορεί να χορηγηθεί προς όφελος των ασθενών με διαβήτη και ιστορικό αγγειοπλαστικής που έχουν ανεχθεί την αντιαιμοπεταλιακή αγωγή χωρίς παρενέργειες και συγχρόνως έχουν υψηλό ισχαιμικό και χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο.