Μελέτη ISCHEMIA: Τι αλλάζει στην κλινική πράξη;

Κων/νος Τούτουζας

Μετά την ανακοίνωση της μελέτης ISCHEMIA, στο συνέδριο της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association, AHA) το τέλος του 2018, ήρθε και η δημοσίευσή της στις 31/3/2020 στο διεθνές περιοδικό New England Journal of Medicine. Στη μελέτη συμπεριελήφθησαν συνολικά 5179 ασθενείς με χρόνιο στεφανιαίο σύνδρομο και μετρίου ή σοβαρού βαθμού αναστρέψιμη ισχαιμία βάσει δοκιμασίας κόπωσης με απεικόνιση (δυναμική υπερηχογραφία ή σπινθηρογράφημα με θάλλιο) ή σοβαρού βαθμού ισχαιμία βάσει δοκιμασίας κόπωσης χωρίς απεικόνιση. Απο τη μελέτη αποκλείστηκαν ασθενείς με νόσο στελέχους (>50%), χαμηλό κλάσμα εξώθησης (≤35%), πρόσφατο (<2 μήνες) οξύ στεφανιαίο επεισόδιο, λειτουργικό στάδιο κατά NYHA III και IV, νεφρική ανεπάρκεια (GFR <30 mL/min/1.73m2) ή στηθάγχη που δεν αντιμετωπίζεται φαρμακευτικά. Πριν την τυχαιοποίηση του πλήθυσμού η πλειοψηφία των ασθενών είχε υποβληθεί σε αξονική στεφανιογραφία για τον αποκλεισμό αυτών με νόσο στελέχους ή μη σημαντικής στεφανιαίας νόσου.

 

Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν σύμπλοκο και περιελάμβανε: καρδιαγγειακό θάνατο, έμφραγμα του μυοκαρδίου,νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανακοπή.  Πρέπει να σημειωθεί ότι κατά τη διάρκεια της μελέτης το πρωτογενές καταληκτικό σημείο άλλαξε, λόγω της χαμηλής συμμετοχής ασθενών. Τά δευτερογενή καταληκτικά σημείά ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος ή το έμφραγμα μυοκαρδίου και η σχετιζόμενη με στηθάγχη ποιότητα ζωής.     

Αποτελέσματα της μελέτης ISCHEMIA


Από τους 5179 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν, οι 2588 αντιμετωπίσθηκαν επεμβατικά, δηλαδή με στεφανιογραφία και ή χωρίς επαναιμάτωση εντός 30 ημερών και οι 2591 αντιμετωπίσθηκαν συντηρητικά με φαρμακευτική αγωγή και μόνο αν δεν μπορούσαν να υφεθούν τα συμπτώματα υποβάλλονταν σε στεφανιογραφία. Ο μέσος όρος παρακολούθησης ήταν 3,2 έτη. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο εμφανίσθηκε στο 13,3% των ασθενών της επεμβατικής ομάδας έναντι 15,5% της συντηρητικής (p=0,34). Το βασικό δευτερογενές τελικό σημείο, θάνατος ή έμφραγμα, συνέβη στο 11,7% της επεμβατικής έναντι 13,9% της συντηρητικής ομάδας (p=0,21). Έτσι φάνηκε ότι τουλάχιστον στο θάνατο και στο έμφραγμα του μυοκαρδίου δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δυο στρατηγικών αντιμετώπισης της μυοκαρδιακής ισχαιμίας.

Ένας προβληματισμός για τα αποτελέσματα της μελέτης είναι ότι υπήρχε ετερογένεια στους ορισμούς για το  έμφραγμα του μυοκαρδίου. Έτσι, σύμφωνα με έναν ορισμό φάνηκε ότι αυξάνονται τα περιεπεμβατικά ή περιεγχειρητικά εμφράγματα με την επεμβατική προσέγγιση, ενώ κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης τα αυτόματα εμφράγματα ήταν περισσότερα στη συντηρητική ομάδα. Συνολικά δεν είχε διαφορά η επίπτωση των εμφραγμάτων στις δύο ομάδες.. Μένει όμως να δούμε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης αν η αυξητική αυτή τάση των εμφραγμάτων στη συντηρητική ομάδα θα διατηρηθεί ή και αν ακόμα αποκτήσει στατιστική σημαντικότητα. Σημειωτέον ότι τα αυτόματα εμφράγματα είχαν συσχέτιση με τη συνολική καρδιαγγειακή θνησιμότητα, ενώ τα περιεπεμβατικά δεν είχαν συσχέτιση.  

Όσον αφορά τα στηθαγχικά συμπτώματα και την ποιότητα ζωής, η επεμβατική αντιμετώπιση είχε καλύτερα αποτελέσματα τόσο άμεσα όσο και κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης των ασθενών. Πρέπει να τονισθεί ότι ο πληθυσμός της μελέτης ISCHEMIA ήταν ασυμπτωματικός ή με πολύ ήπια στηθαγχικά συμπτώματα. Συγκεκριμένα το 35% περίπου ήταν ασυμπτωματικό στην αρχή της μελέτης και το 44% είχε ήπια συμπτώματα μερικές φορές κάθε μήνα. Παρά ταύτα το 25% των ασθενών με συμπτώματα βελτιώθηκε με την επαναγγείωση, έναντι 7,5% μόνο με τη φαρμακευτική αγωγή.  

Πλεονεκτήματα και αδυναμίες της μελέτης ISCHEMIA

Ο μεγάλος αριθμός των ασθενών που συμπεριελήφθησαν είναι σίγουρα ένα δυνατό σημείο της μελέτης. Είναι ο μεγαλύτερος αριθμός με χρόνια στεφανιαία σύνδρομα που εισήλθε σε μια μελέτη και είχε τη στατιστική ισχύ για να απαντήσει στα ερωτήματα που τέθηκαν. Ακόμα ο σχεδιασμός της μελέτης ήταν σχετικά απλός και ξεκάθαρος. Ο αποκλεισμός σοβαρής αποφρακτικής νόσου μέσω της αξονικής στεφανιογραφίας επίσης απέκλεισε υψηλού κινδύνου ασθενείς. Η κρατική χρηματοδότηση για την επίτευξη της μελέτης, με αποκλεισμένη τη βιομηχανία, είναι επίσης ένα σημαντικό πλεονέκτημα. Τέλος, η ανεξάρτητη ανάλυση των δεδομένων από υψηλού κύρους εργαστήρια δίνει περαιτέρω αξία στη μελέτη και μάλιστα όταν <1% των ασθενών χάθηκαν στην παρακολούθηση.  Η μελέτη ήταν πράγματι διεθνής και η Ινδία ήταν η χώρα με τη μεγαλύτερη εισαγωγή  ασθενών.  

Η προσήλωση στους στόχους της φαρμακευτικής αγωγής ήταν ίδια και στις δύο ομάδες. Σημειωτέον ότι ξεκίνησαν με μέση LDL στα 83 mg/dL και στο τέλος της μελέτης ήταν 64 mg/dL.  Από την επεμβατική ομάδα το 76% των ασθενών έκανε επέμβαση επαναγγείωσης (74% αγγειοπλαστική και 26% by-pass), ενώ από την συντηρητική ομάδα το 26% έκανε τελικά στεφανιογραφία και το 21/5 έκανε επέμβαση επαναγγείωσης.   

Στις αδυναμίες της μελέτης ήταν η μη τυφλή τυχαιοποίηση. Οι ασθενείς και οι ιατροί τους γνωρίζανε σε ποια ομάδα ασθενών ανήκαν. Έτσι η μελέτη ήταν ευάλωτη σε κάποια προκατάληψη ιατρών υπέρ ή κατά κάποιας στρατηγικής. Δεν έγινε επίσης εικονική επέμβαση (sham control) όπως έγινε στη μελέτη ORBITA. Η εικονική επέμβαση έχει αποδειχθεί ότι έχει επίδραση στα συμπτώματα κάποιων ασθενών.  Μια αδυναμία της μελέτης ήταν επίσης ότι μόνο το 25% τωνασθενών  ήταν γυναίκες. Αυτό το στοιχείο μπορεί να επηρεάζει τα αποτελέσματα, διότι οι γυναίκες είναι γνωστό ότι έχουν μικρότερη επίπτωση αποφρακτικής στεφανιαίας νόσου και μεγαλύτερη μικραγγειακή στηθάγχη. Τέλος, ενώ έγινε προσπάθεια και στις δύο ομάδες για τη βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή, μόνο στο 41% κατάφεραν να φθάσουν στα επίπεδα στόχους για την αρτηριακή πίεση και τη χοληστερόλη. Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων.   

Κλινική πράξη –επιπτώσεις της μελέτης ISCHEMIA

Πρέπει να γίνει αντιληπτό ότι ήταν ένα δύσκολο εγχείρημα η ολοκλήρωση της μελέτης ISCHEMIA, διότι έθετε ερωτήματα για την καθημερινή κλινική πρακτική μας. Από την άλλη πλευρά όμως έχει σημασία να αντιληφθούμε τον πληθυσμό στον οποίο αναφέρεται η μελέτη ISCHEMIA, γιατί αν εφαρμόσουμε τα δεδομένα  της σε έναν πολύ χαμηλού κινδύνου ή υψηλού κινδύνου πληθυσμό μπορεί να έχουμε διαφορετικά αποτελέσματα.

Το βασικότερο που πρέπει να αξιολογήσουμε σε έναν ασθενή είναι αν έχει ύποπτα συμπτώματα για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο. Αυτή η ομάδα ασθενών αποκλείσθηκε από τη μελέτη. Έτσι δεν αλλάζει κάτι ως προς την αντιμετώπιση ασθενών με υποψία αστάθειας. Επιπρόσθετα δεν πρέπει να αντιμετωπίζουμε ασθενείς με ανθεκτική στηθαγχη με το πρωτόκολλο της μελέτης ISCHEMIA, διότι και αυτή η ομάδα αποκλείσθηκε από τη μελέτη. Το δεύτερο στοιχείο είναι ότι οι ασθενείς με επηρεασμένο κλάσμα εξώθησης δεν εμπίπτουν στην κατηγορία της μελέτης ISCHEMIA. Αυτοί οι ασθενείς θα πρέπει να ακολουθήσουν τις οδηγίες για περαιτέρω αντιμετώπιση.

Τα αποτελέσματα όμως της μελέτης ISCHEMIA θέτουν αρκετά ερωτήματα ως προς τη διαχείριση ασθενών με μετρίου ή σοβαρού βαθμού ισχαιμία. Από τη μελέτη δεν φάνηκε κάποια συσχέτιση των ευρημάτων της ισχαιμίας με την κλινική έκβαση των ασθενών. Το δεύτερο στοιχείο είναι ότι χρειαζόμαστε την ανατομία των στεφανιαίων αρτηριών. Στο 5,1% φάνηκε από την αξονική στεφανιογραφία νόσος στελέχους και οι ασθενείς αποκλείσθηκαν από τη μελέτη. Βέβαια αν στηριχθούμε μόνο στην αξονική στεφανιογραφία θα χάσουμε αρκετούς ασθενείς με λειτουργικές ανωμαλίες, όπως σπασμός στεφανιαίων ή μικροαγγειακή στηθάγχη. Με δεδομένο ότι από όλους τους ανθρώπους με στηθαγχοειδή ενοχλήματα 1 στους 5 έχει τελικά αποφρακτική στεφανιαία νόσο, ενώ 2 στους 5 έχει λειτουργικές ανωμαλίες, δεν μπορούμε να βασιστούμε μόνο στην ανατομία των στεφανιαίων αρτηριών. Το τρίτο στοιχείο είναι ότι η επαναγγείωση βελτίωσε τα συμπτώματα.

Έτσι η πρακτική σημασία της μελέτης ISCHEMIA περιλαμβάνει τη γνώση της έκτασης της ισχαιμίας, την ανατομία των στεφανιαίων αρτηριών και τη μεγιστοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής για τον περιορισμό των συμπτωμάτων. Στη συνέχεια μπορεί να γίνει η συζήτηση με τον ασθενή και να προσφερθεί η επεμβατική αντιμετώπιση με στόχο τον περιορισμό των συμπτωμάτων και την καλύτερη ποιότητα ζωής, χωρίς όμως να μειώνει τους θανάτους. Τα αποτελέσματα επίσης της μελέτης μας δίνουν το περιθώριο να αναλύσουμε τις θεραπευτικές εναλλακτικές  με τον ασθενή και το περιβάλλον του, καθώς και να δούμε  την ανταπόκριση του ασθενή στη φαρμακευτική αγωγή. Παραμένει το ερώτημα του συνολικού οφέλους  της επεμβατικής προσέγγισης στα εμφράγματα, για αυτό χρειάζεται να επεκταθεί η παρακολούθηση των ασθενών.