Μελέτη DAPA-HF

Επιμέλεια: Αγγελική Λαϊνά, Χριστίνα Χρυσοχόου
Α Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Ιπποκρατειο ΓΝΑ

 

Ο επιπολασμός του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αυξάνει συνεχώς, ενώ 60 εκατομμύρια άτομα στην Ευρώπη υπολογίζεται ότι έπασχαν κατά το έτος 2017. Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας δίνουν ιδιαίτερη σημασία στον σακχαρώδη διαβήτη, την νεφρική νόσο, την αρτηριακή υπέρταση και την υπερλιπιδαιμία ως έναν ιδιαίτερα επικίνδυνο συνδυασμό που αυξάνει την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα .

Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος έχει χαρακτηριστεί σε αυτούς τους ασθενείς ως:

Πολύ υψηλός, όταν ο διαβητικός ασθενής  έχει ήδη καρδιαγγειακή νόσο και/ ή προσβολή οργάνου-στόχου ή περισσότερους από 3 παράγοντες κινδύνου ή μακρά διάρκεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι (>20 έτη),

Υψηλός, όταν έχει διάρκεια άνω των 10 ετών και υπάρχει άλλος ένας παράγοντας κινδύνου, χωρίς βλάβη οργάνου-στόχου,

Ενδιάμεσος, σε νεότερους ασθενείς με μικρότερης διάρκειας σακχαρώδη διαβήτη και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου. 

Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν στόχο LDL-C σε τιμές <55mg/dl σε πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς με τη χρήση αναστολέων των υποδοχέων των PCSK9 εάν δεν αποδίδει η διπλή αγωγή στατίνης με εζετιμίβη. Οι υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς δύναται να ακολουθήσουν αγωγή με rivaroxaban και ασπιρίνη μετά από οξύ στεφανιαίο σύνδρομο και σε παρουσία περιφερικής αγγειακής νόσου. Τα νέα σκευάσματα αναστολείς του συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου SGLT2i και οι αγωνιστές GLP-1 συνιστώνται ως πρώτης γραμμής θεραπεία στον ΣΔ τύπου ΙΙ με εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλού/πολύ υψηλού κινδύνου.

H μελέτη DAPA-HF παρουσιάστηκε στο Πανευρωπαϊκό Συνέδριο Καρδιολογίας με ταυτόχρονη δημοσίευση στο NEJM.

Πρόκειται για τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή μελέτη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο για την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της νταμπαγλιφλοζίνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και χαμηλό κλάσμα εξωθήσεως ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία σακχαρώδους διαβήτη.

Κριτήρια εισαγωγής


- Ασθενείς >18 ετών

- Κλάσμα εξώθησης <40%

- Συμπτωματική καρδιακή ανεπάρκεια κατάταξης NYHA II, III, IV

 
- NT-proBNP ≥ 600 pg/ml (ή ≥400 pg/ml αν είχαν νοσηλευτεί τον τελευταίο χρόνο για απορρύθμιση καρδιακής ανεπάρκειας και ≥900 pg/ml σε κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό)

Οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη έπρεπε να έχουν λάβει θωράκιση με την κατάλληλη συσκευή (ICD, CRT-P, CRT-D) και να λαμβάνουν την προβλεπόμενη φαρμακευτική αγωγή, με α-ΜΕΑ, ανταγωνιστές ΑΤ, σακουμπιτρίλη-βαλσαρτάνη, ανταγωνιστές υποδοχέα αλδοστερόνης και β-αναστολέα.

Κριτήρια αποκλεισμού

- Σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι

- Συμπτωματική υπόταση ή συστολική αρτηριακή πίεση<95mmHg

- eGFR< 30 ml/minute/1.73 m2


Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν 1:1 σε νταπαγλιφλοζίνη 10mg ημερησίως ή εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της μελέτης για διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 18.2 μήνες.

Η χορήγηση του φαρμάκου έπρεπε να διακοπεί σε περίπτωση εγκυμοσύνης ή σε εμφάνιση διαβητικής κετοξέωσης. Μείωση της δόσης του φαρμάκου σε 5mg ημερησίως ή προσωρινή διακοπή συνέβη σε περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας ή υποογκαιμίας. 


Καταληκτικά σημεία


Πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο της μελέτης ορίστηκε η επιδείνωση της καρδιακής (είτε μη προγραμματισμένη νοσηλεία είτε η επείγουσα μετάβαση στο νοσοκομείο που χρειάζεται ενδοφλέβια χορήγηση φαρμάκων) ανεπάρκειας ή θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια.

Δευτερογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο ορίστηκε η νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας ή ο καρδιαγγειακός θάνατος. Πρόσθετα δευτερογενή σημεία: συνολικός αριθμός νοσηλειών και ο καρδιαγγειακός θάνατος, η αλλαγή εντός 8μήνου από την εισαγωγή στη μελέτη στη βαθμονόμηση συμπτωμάτων σύμφωνα με το ερωτηματολόγιο Kansas City Cardiomyopathy, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας (εμμένουσα μείωση του eGFR≥ 50%, τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, ή θάνατος λόγω νεφρικών αιτών) και θάνατος από οποιαδήποτε αιτιολογία.


Αποτελέσματα

Συνολικά 4,744 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε dapagliflozin ή placebo μεταξύ 15 Φεβρουαρίου 2017 και 17 Αυγούστου 2018, σε 410 κέντρα σε 20 χώρες. Οι ασθενείς δεν διέφεραν ως προς τα βασικά χαρακτηριστικά τους στην αρχή της μελέτης. Στην αρχική αξιολόγηση, 42% των ασθενών σε κάθε ομάδα είχε ιστορικό ΣΔ ΙΙ, και 3% των ασθενών σε κάθε ομάδα ανέπτυξε ΣΔ στη συνέχεια.

Η χορήγηση dapagliflozin διακόπηκε (για λόγους εκτός από το θάνατο) σε 249 ασθενείς και το εικονικό φάρμακο σε 258 ασθενείς (10.5% vs. 10.9%, P = 0.71).

Στην τελική αξιολόγηση, 2039 ασθενείς λάμβαναν ακόμη dapagliflozin 10-mg ημερησίως (98.1%); 1993 (98.2%) λάμβανε την αντίστοιχη δόση placebo. Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 18. 2 μήνες (εύρος: 0- 7.8).

 

Συμβάματα

Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο συνέβη σε 386 ασθενείς (16.3%) στην ομάδα της νταπαγλιφοζίνης και σε 502 ασθενείς (21.2%) στην ομάδα του placebo (hazard ratio, 0.74; 95% confidence interval [CI], 0.65 to 0.85; P<0.001) (Εικόνα 1Α).

Από τους ασθενείς που έλαβαν νταπαγλιφοζίνη, 231 (9.7%) νοσηλεύτηκαν λόγω επιδείνωσης καρδιακής ανεπάρκειας, έναντι 318 ασθενών (13.4%) στην ομάδα του placebo (hazard ratio, 0.70; 95% CI, 0.59 to 0.83) (Εικόνα 1B).

Θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια συνέβη σε 227 ασθενείς (9.6%) στην ομάδα της νταπαγλιφοζίνης και σε 273 (11.5%) στην ομάδα του placebo (hazard ratio, 0.82; 95% CI, 0.69 to 0.98) (Εικόνα 1Γ). Ο αριθμός των ασθενών που θα έπρεπε να λάβουν αγωγή με νταπαγλιφοζίνη για να αποφευχθεί το πρωτογενές καταληκτικό σημείο σε έναν ασθενή ήταν 21 (95% CI, 15 to 38).

Η επίπτωση του δευτερογενούς καταληκτικού σημείου ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της νταπαγλιφοζίνης συγκριτικά με την ομάδα του placebo (hazard ratio, 0.75; 95% CI, 0.65 to 0.85; P<0.001) (Table 2). Καταγράφηκαν συνολικά 340 νοσηλείες και 227 θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια σε 382 ασθενείς στην ομάδα της νταπαγλιφοζίνης και 469 νοσηλείες και 273 θάνατοι σε 495 ασθενείς στην ομάδα του placebo.

Όσον αφορά την αξιολόγηση των συμπτωμάτων με βάση το ερωτηματολόγιο, οι ασθενείς που έλαβαν νταπαγλιφλοζίνη ανέφεραν μεγαλύτερη βελτίωση στους 8 μήνες (Table 2).

Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της νταπαγλιφλοζίνης έναντι του placebo ανέφεραν αύξηση τουλάχιστο 5 βαθμών (η ελάχιστη σημαντική διαφορά) στο συνολικό σκορ (58.3% vs. 50.9%; odds ratio, 1.15; 95% CI, 1.08 to 1.23) και λιγότεροι σημαντική επιδείνωση (25.3% vs. 32.9%; odds ratio, 0.84; 95% CI, 0.78 to 0.90; P<0.001 για τις 2 συγκρίσεις).

Η επίπτωση του σύνθετου καταληκτικού σημείου της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας δεν διέφερε στις δύο συγκρινόμενες ομάδες (Table 2).

Θάνατος από οποιαδήποτε αιτία συνέβη σε 276 ασθενείς (11.6%) στην ομάδα της νταπαγλιφλοζίνης και 329 ασθενείς (13.9%) στην ομάδα placebo (hazard ratio, 0.83; 95% CI, 0.71 to 0.97) (Εικόνα 1Δ).

Η επίδραση της dapagliflozin στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε σε όλες τις υποομάδες που εξετάστηκαν, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν είχαν ΣΔ κατά την αρχική αξιολόγηση, αν και οι ασθενείς NYHA III ή IV είχαν λιγότερο όφελος αυτούς με λειτουργικό στάδιο ΙΙ (Εικόνα 3). Οι ασθενείς που λάμβαναν σακουμπιτρίλη-βαλσαρτάνη και νταπαγλιφλοζίνη δεν διέφεραν συγκριτικά με αυτούς που λάμβαναν σακουμπιτρίλη-βαλσαρτάνη και placebo ως προς το πρωτογενές καταληκτικό σημείο (hazard ratio 0.75, 95% CI, 0.50, 1.13), αν και στη μελέτη ήταν μικρός ο αριθμός των ασθενών που λάμβαναν σακουμοιτρλιλη-βαλσαρτάνη κατά την αρχική αξιολόγηση.


Ασφάλεια

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με υποογκαιμία συνέβησαν σε 29 ασθενείς (1.2%) στην ομάδα της νταπαγλιφλοζίνης και σε 40 ασθενείς(1.7%) στην ομάδα placebo (P = 0.23).

Νεφρική ανεπάρκεια συνέβη σε 38 ασθενείς (1.6%) που έλαβαν νταπαγλιφλοζίνη έναντι 65 ασθενών (2.7%) που έλαβαν placebo (P=0.009).

Συμπέρασμα

Η μελέτη Dapa - HF έδειξε ότι ανάμεσα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και χαμηλό κλάσμα εξώθησης, αυτοί που έλαβαν τον αναστολέα SGLT2 dapagliflozin είχαν χαμηλότερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επιδείνωση της καρδιακής ανεπάρκειας ή θάνατο από καρδιαγγειακά αίτια εμφανίζοντας ταυτόχρονα βελτίωση των συμπτωμάτων σε σχέση με αυτούς που έλαβαν placebo, και αυτό ήταν ανεξάρτητο από την παρουσία ή απουσία σακχαρώδους διαβήτη.


Εικόνα 1Α



 

Εικόνα 1Β, 1Γ



Εικόνα 1Δ



 

Εικόνα 2