Μελετη COLCOT από το ΑΗΑ

Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κολχικίνης μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου: Αποτελέσματα της μελέτης COLCOT.

 

Απόδοση-Σχολιασμός: Γεώργιος Λάζαρος
Καρδιολόγος, Διευθυντής ΕΣΥ,
Α’ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική
Ιπποκράτειο Γ.Ν. Αθηνών

 

Η φλεγμονή σύμφωνα με τις σύγχρονες θεωρήσεις φαίνεται ότι έχει σημαντικό ρόλο στην αθηροσκληρωτική διεργασία. Όπως δείχτηκε στη μελέτη CANTOS στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 10.061 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου και υψηλής ευαισθησίας C αντιδρώσα πρωτεΐνη -hsCRP- ≥ 2mg/L, ή αναστολή της προ-φλεγμονώδους κυτοκίνης ιντερλευκίνης 1β με canakinumab 50-300mg, συνδυάστηκε σε περίοδο παρακολούθησης 3.7 ετών με σημαντική μείωση κατά 15% των καρδιαγγειακών συμβάντων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο, με κόστος τη μικρή αύξηση των θανατηφόρων λοιμώξεων. Παρά την θετική έκβαση το canakinumab δεν έλαβε έγκριση για καρδιαγγειακή πρόληψη πιθανά λόγω και του υψηλού κόστους. Αντίθετα, η μεθοτρεξάτη, σε δόση 15mg, δεν έδειξε σε διάρκεια παρακολούθησης 2.3 ετών ούτε μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων ούτε μείωση των δεικτών φλεγμονής στον ορό έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μελέτη CIRT, στην οποία τυχαιοποιήθηκαν 4.786 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου ή πολυαγγειακής στεφανιαίας νόσου που επιπρόσθετα έπασχαν είτε από προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου είτε από μεταβολικό σύνδρομο.

 

Λαμβανομένων υπόψη των αντικρουόμενων αποτελεσμάτων των δύο μεγάλων αυτών μελετών, τα αποτελέσματα της πρόσφατης ερευνητικής μελέτης COLCOT που δημοσιεύθηκαν τον Νοέμβριο του 2019 στο New England Journal of Medicine (Jean-Claude Tardif et al. November 16, 2019, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1912388) είχαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Στη συγκεκριμένη μελέτη εκτιμήθηκε η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της κολχικίνης σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου. Η κολχικίνη είναι φάρμακο με γνωστή αντιφλεγμονώδη δράση που από δεκαετίες χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας και πιο πρόσφατα στη θεραπεία του οικογενούς μεσογειακού πυρετού και της περικαρδίτιδας. Η κολχικίνη δρα αναστέλλοντας τον πολυμερισμό των μικροσωληναρίων μέσω σύνδεσης με την τουμπουλίνη, ένα από τα κύρια συστατικά των κυτταρικών μικροσωληνίσκων. Η διαθεσιμότητα της τουμπουλίνης είναι απαραίτητη για την κυτταρική μίτωση. Στη μελέτη COLCOT εντάχθηκαν 4.745 ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου τις προηγούμενες 30 ημέρες. Η μελέτη ήταν διπλά τυφλή και το πρωτόκολλο προέβλεπε χορήγηση κολχικίνης 0.5mg  2366 ασθενείς) ή εικονικό φάρμακο (2.379 ασθενείς). Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο σε περίοδο παρακολούθησης 22.6 μηνών, ήταν το σύμπλοκο θανάτου από καρδιαγγειακά αίτια, αναταχθείς καρδιακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η επείγουσα εισαγωγή για στηθάγχη για την οποία απαιτήθηκε επαναγείωση των στεφανιαίων
αρτηριών. Τα παραπάνω συμβάντα ελέγχθηκαν επίσης μεμονωμένα καθώς και το προφίλ ασφαλείας του φαρμάκου.

Σύμφωνα με τα ανακοινωθέντα αποτελέσματα το πρωτογενές τελικό σημείο καταγράφηκε στο 5.5% των ασθενών στην ομάδα της κολχικίνης και στο 7.1% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (hazard ratio, 0.77; 95% confidence interval [CI], 0.61 to 0.96; p=0.02). Οι λόγοι επικινδυνότητας (hazard ratios) ήταν για τον καρδιαγγειακό θάνατο 0.84 (95% CI, 0.46 to 1.52), για τον αναταχθέντα καρδιακό θάνατο 0.83 (95% CI, 0.25 to 2.73), για το έμφραγμα του μυοκαρδίου 0.91 (95% CI, 0.68 to 1.21), για το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 0.26 (95% CI, 0.10 to 0.70) και για την στηθάγχη για την οποία απαιτήθηκε επείγουσα επαναγγείωση 0.50 (95% CI, 0.31 to 0.81). Η συνολική επίπτωση του πρωτογενούς τελικού σημείου αποτελεσματικότητας παρουσιάζεται στην παρακάτω εικόνα:

 

 

Σε σχέση με το προφίλ ασφαλείας, η διάρροια που είναι η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της κολχικίνης, αναφέρθηκε στο 9.7% των ασθενών υπό κολχικίνη και στο  8.9% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (p=0.35). Επίσης πνευμονία αναφέρθηκε σαν αξιοσημείωτη ανεπιθύμητη ενέργεια στο 0.9% και 0.4% των ασθενών υπό κολχικίνη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα (p=0.03).

Συμπερασματικά, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης COLCOT σε ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου η χορήγηση κολχικίνης σε δόση 0.5mg ημερησίως επιπρόσθετα στην υπόλοιπη βάσει κατευθυντηρίων oδηγιών φαρμακευτική αγωγή, συντελεί στη στατιστικά σημαντική μείωση των ισχαιμικών καρδιαγγειακών φαρμάκων. Τα αποτελέσματα της μελέτης COLCOT είναι ιδιαίτερα σημαντικά και από μηχανιστικής πλευράς διότι επιβεβαιώνουν τη δυσμενή επίδραση της φλεγμονώδους διεργασίας στη στεφανιαία νόσο αλλά κυρίως, σε κλινικό επίπεδο για την ανάδειξη της ευεργετικής επίδρασης της κολχικίνης, ενός φτηνού και δοκιμασμένου στο χρόνο φαρμάκου, στην πρόγνωση ασθενών με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου.