Αλλάζει την πρακτική μας σε σχέση με την αγγειοπλαστική η ανακοίνωση της μελέτης ISCHEMIA. Πρόσφατα δεδομένα επιβεβαιώνουν την υπάρχουσα γνώση.

Γρηγόριος Τσίγκας, Επιμελητής Α καρδιολογίας, ΠΓΝΠ
Περικλής Νταβλούρος, Καθηγητής καρδιολογίας, ΠΓΝΠ
Γεώργιος Χάχαλης, Καθηγητής καρδιολογίας, ΠΓΝΠ

  

Η ισχαιμία και η πιο συχνή κλινική εκδήλωση αυτής, η στηθάγχη, έχει πολυπαραγοντική προέλευση και παθοφυσιολογία συνδυάζοντας χαρακτηριστικά όπως την στένωση μιας επικάρδιας στεφανιαίας αρτηρίας, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία, την φλεγμονή, τον αγγειακό σπασμό, την δυσλειτουργία της μικροκυκλοφορίας, την θρόμβωση και την αγγειογένεση.

Η αγγειοπλαστική επηρεάζει σημαντικά μόνο έναν από αυτούς τους παράγοντες, όπως είναι η στένωση της επικάρδιας αρτηρίας, γεγονός βέβαια που επηρεάζει άμεσα και έμμεσα λόγω αύξησης της ροής και κάποια από τα υπόλοιπα σημαντικά στοιχεία του καταρράκτη της ισχαιμίας.

Η πολυαναμενόμενη και πρόσφατα ανακοινωθείσα μελέτη ISCHEMIA στο αμερικάνικο καρδιολογικό συνέδριο (ΑΗΑ) έδειξε ότι μια επεμβατική προσέγγιση σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ισχαιμία δεν μείωσε στατιστικά σημαντικά ένα σύνθετο τελικό σημείο που περιλάμβανε έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI), θάνατο εκ του καρδιαγγειακού (CV),
νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή καρδιακή ανεπάρκεια και καρδιακή ανακοπή, σε σύγκριση με συντηρητική υπό την βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή ιατρική στρατηγική χωρίς αρχική αγγειογραφία. Τα σκληρά τελικά σημεία του MI, του CV θανάτου και του θανάτου όλων των αιτιών επίσης δεν διέφεραν μεταξύ των διαφόρων σκελών θεραπείας.

Περιλάμβανε ασθενείς με σταθερή ισχαιμική καρδιακή νόσο και μέτρια έως σοβαρή ισχαιμία, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε επεμβατική θεραπεία (αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη) (ν = 2.588) έναντι βέλτιστης φαρμακευτικής αγωγής (ν = 2.591). Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν 3,3 χρόνια.


Σαν κριτήρια εισαγωγής ήταν:

1.      Ηλικία > 20 έτη
2.      Μέτρια έως σοβαρή ισχαιμία σε μη επεμβατική εξέταση

Τα σημαντικότερα κριτήρια αποκλεισμού:

1.      > 50% στένωση (προυπάρχουσα ή από αξονική στεφανιογραφία)
2.      Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία με eGFR) <30mL/min (Υπήρξε μια μικρότερη μελέτη με ασθενείς και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία)
3.      PCI ή CABG τους τελευταίους 12 μήνες
4.      Πρόσφατο έμφραγμα μυοκαρδίου τους 2 τελευταίους μήνες
5.      Σοβαρά επηρεασμένο κλάσμα εξωθήσεως <35%, ή δύσπνοια κατά New York Heart Association τάξης III-IV
6.      Μη αποδεκτή στηθάγχη από τον ασθενή


Είναι σημαντικό να τονισθεί ότι δεν είχε στηθάγχη το 34% των ασθενών που εισήχθησαν στη μελέτη. Το 44% είχε αρκετές φορές το μήνα, ενώ μόνο το 22% είχε συχνά επεισόδια ανά εβδομάδα. Ως επακόλουθο στα αποτελέσματα που σχετιζόταν με την ποιότητα ζωής, παρατηρήθηκε βελτίωση στους ασθενείς που είχαν στηθάγχη σε όλες τις διαβαθμίσεις και όχι σε αυτούς που δεν παρουσίαζαν στηθάγχη σε κανένα επίπεδο.

Η επεμβατική αντιμετώπιση συσχετίστηκε με αύξηση των περιεπεβατικών εμφραγμάτων στους 6 μήνες αλλά παρουσίασε όφελος στα 4 έτη (καθότι παρουσίασε μείωση του αυθόρμητου εμφράγματος του μυοκαρδίου), μια παρατήρηση που δημιουργεί έναν προβληματισμό για τα αποτελέσματα της μελέτης σε μακρύτερο χρόνο παρακολούθησης.

Πριν από την ISCHEMIA, πολυάριθμες μελέτες δεν έδειξαν μείωση του MI ή του θανάτου με μια επεμβατική στρατηγική σε σχέση με τη βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία.

Αυτό μας το επιβεβαίωσε πρώτη η μελέτη COURAGE (1) όπου απέτυχε να αποδείξει ότι η PCI μείωσε τον κίνδυνο θανάτου ή μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) μεταξύ ασθενών με σταθερή στεφανιαία νόσο. Τα ευρήματα ήταν παρεμφερή κατά τη διάρκεια εκτεταμένης παρακολούθησης έως 15 έτη. Ωστόσο, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση στα συμπτώματα στηθάγχης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε PCI, αν και τελικά τα αποτελέσματα εξισορροπήθηκαν στα 5 χρόνια. Αν κάποιος παρατηρήσει τα αποτελέσματα θα διαπιστώσει ότι από τους ασθενείς με στηθάγχη, το 58% των ασθενών, τα 2/3 παρέμειναν συμπωματικά στους 36 μήνες παρακολούθησης κάτι που δεικνύει ότι η στένωση μιας επικάρδιας αρτηρίας δεν ήταν το μόνο αίτιο στηθάγχης στους ασθενείς της μελέτης. Μια πυρηνική υπο-μελέτη της COURAGE έδειξε ότι 314 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου είχαν σημαντική μείωση, > 5% μείωση στο ισχαιμικό μυοκάρδιο, μετά από PCI (P <0.0001). Ο ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης επιβίωσης 1 έτους ήταν η διακοπή του καπνίσματος, η τακτική σωματική δραστηριότητα, η διατήρηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης <130 mm Hg και η συνιστώμενη δίαιτα.

Η μελέτη FAME 2 (2) τόνισε την αξία της κλασματικής εφεδρείας ροής (FFR) και στην σταθερή ΣΝ σε όλα τα τελικά σημεία. Στο συμπέρασμα της μελέτης με αποτελέσματα έως και 5 χρόνια, η αγγειοπλαστική καθοδηγούμενη από FFR σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο οδήγησε σε βελτίωση της κλινικής έκβασης, με λιγότερα επεισόδια στηθάγχης, καλύτερη ποιότητα ζωής και όχι μεγαλύτερο κόστος σε σχέση με την βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή. Τα αποτελέσματα όσον αφορά τα μείζονα καρδιαγγειακά συμβάματα καθοδηγήθηκαν κυρίως από κάτι που επιβεβαιώνεται και από την υπόλοιπη βιβλιογραφία, δηλαδή τη μείωση της ανάγκης για επαναγγείωση.

Η μελέτη ORBITA (3) ήταν καινοτόμος γιατί χρησιμοποίησε για σύγκριση εικονικές επεμβάσεις και ανέδειξε την αξία τους σε επόμενες μελέτες .Ήταν όμως μικρή (200 ασθενείς) με βραχύ χρόνο παρακολούθησης. Σαφώς τάραξε τα νερά αλλά αν κοιτάξουμε κάτω από την επιφάνεια, η στηθάγχη μειώθηκε στατιστικά σημαντικά σε αυτούς που έκαναν PCI, χωρίς να παρατηρηθεί το ίδιο στην ομάδα σύγκρισης, αλλά στην τελική σύγκριση των 2 ομάδων δεν δείχθηκε διαφορά παρότι ο χρόνος εμφάνισης στηθάγχης στην ομάδα της PCI ήταν κατά 16,6 δευτερόλεπτα μεγαλύτερος. Όπως επίσης παρατηρήθηκε βελτίωση, στατιστικά σημαντική, και στο σκορ κινητικότητας των τοιχωμάτων στην δυναμική υπερηχοκαρδιογραφία.

Οι ερευνητές της ISCHEMIA δεν είχαν τα αποτελέσματα της ORBITA κατά τον προγραμματισμό της δίκης τους μελέτης, αλλά από εδώ και στο εξής θα χρειαστούν τυφλές δοκιμές για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την ανακούφιση από ένα υποκειμενικό σύμπτωμα όπως είναι η στηθάγχη.

Επίσης, ο σχεδιασμός της ISCHEMIA είναι εντελώς διαφορετικός από αυτών της FAME 2 και COURAGE στο ότι οι ασθενείς που είναι υποψήφιοι για την μελέτη τυχαιοποιούνται πριν από την ενδεχόμενη στεφανιογραφία (οι ασθενείς των άλλων 2 μελετών πρόκυπταν μετά από τον καρδιακό καθετηριασμό). Θεωρητικά αυτή η διαδικασία τυχαιοποίησης αποσκοπούσε στο να μειώσει τη μεροληψία από πλευράς των ερευνητών. Από την άλλη μεριά το FFR δεν χρησιμοποιήθηκε και αυτό ίσως θα μπορούσε να επηρεάσει τα αποτελέσματα ιδιαίτερα στους ασθενείς με πολυαγγειακή νόσο.

Συμπερασματικά και αν βάλουμε όλα τα δεδομένα μαζί, η παλαιά γνώση επιβεβαιώνεται. Αν εξαιρέσουμε τις ιδιαίτερες υποομάδες πληθυσμού υψηλού κινδύνου όπως είναι ασθενείς με προηγούμενη αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη και αν διαβεβαιωθούμε με μια μη επεμβατική απεικονιστική τεχνική, όπως η αξονική στεφανιογραφία, ότι ο ασθενής μας δεν πάσχει από σημαντική νόσο στελέχους τότε αδιαμφισβήτητα πρέπει να τον πείσουμε ότι η αγγειοπλαστική δεν θα εχει κανένα όφελος 1) αν δεν τροποποιήσει τους παράγοντες κινδύνου (π.χ. Συνεχίζει να καπνίζει) και 2) δεν εξαντληθεί η δέουσα φαρμακευτική αγωγή η οποία προϋποθέτει την απόλυτη συμμόρφωσή του. Κανείς από την άλλη δεν πρέπει να αμφισβητεί ότι σε περίπτωση ανθεκτικής στηθάγχης η στεφανιογραφία και η επακόλουθη επαναγγείωση είναι μονόδρομος.



Βιβλιογραφικές αναφορές.


1.       William E. Boden, M.D., Robert A. O'Rourke, M.D., Koon K. Teo, M.B., B.Ch., Ph.D., Pamela M. Hartigan, Ph.D., David J. Maron, M.D., William J. Kostuk, M.D., Merril Knudtson, M.D., Marcin Dada, M.D., Paul Casperson, Ph.D., Crystal L. Harris, Pharm.D., Bernard R. Chaitman, M.D., Leslee Shaw, Ph.D., et al., for the COURAGE Trial Research Group. Optimal Medical Therapy with or without PCI for Stable Coronary Disease. N Engl J Med 2007; 356:1503-1516

2.       Panagiotis Xaplanteris, M.D., Ph.D., Stephane Fournier, M.D., Nico H.J. Pijls, M.D., Ph.D., William F. Fearon, M.D., Emanuele Barbato, M.D., Ph.D., Pim A.L. Tonino, M.D., Ph.D., Thomas Engstrøm, M.D., Ph.D., Stefan Kääb, M.D., Jan-Henk Dambrink, M.D., Ph.D., Gilles Rioufol, M.D., Ph.D., Gabor G. Toth, M.D., Zsolt Piroth, M.D., et al., for the FAME 2 Investigators. Five-Year Outcomes with PCI Guided by Fractional Flow Reserve. N Engl J Med 2018; 379:250-259

3.       Rasha Al-Lamee, David Thompson, Hakim-Moulay Dehbi, Sayan Sen, Kare Tang, John Davies, Thomas Keeble, Michael Mielewczik, Raffi Kaprielian, Iqbal S Malik, Sukhjinder S Nijjer, Ricardo Petraco, Christopher Cook, Yousif Ahmad, James Howard, Christopher Baker, Andrew Sharp, Robert Gerber, Suneel Talwar, Ravi Assomull, Jamil Mayet, Roland Wensel, David Collier, Matthew Shun-Shin, Simon A Thom, Justin E Davies, Darrel P Francis, on behalf of the ORBITA investigators. Percutaneous coronary intervention in stable angina (ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial.  Lancet 2018; 391: 31–40