Η εκτίμηση της λειτουργικής βαρύτητας των στενώσεων των στεφανιαίων αρτηριών ξανά στο προσκήνιο

Σχολιάζουν οι: Εμμανουήλ Σκαλίδης (Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ηρακλείου), Σπύρος Δευτεραίος (Γ.Π.Ν. «Αττικόν»)


 Η εκτίμηση της λειτουργικής βαρύτητας των στενώσεων των στεφανιαίων αρτηριών ξανά στο προσκήνιο: COMPARE-ACUTE, DEFINE-FLAIR και iFR-Swedeheart

Στο ACC 2017 παρουσιάστηκαν τρεις σημαντικές μελέτες για τη λειτουργική εκτίμηση των στεφανιαίων στενώσεων, οι οποίες μπορούν ενδεχομένως να επηρεάσουν την κλινική πράξη.
Μελέτη COMPARE-ACUTE (κατευθυνόμενη από FFR πλήρης επαναιμάτωση στο STEMI)
Στα πλαίσια της μελέτης τυχαιοποιήθηκαν 885 ασθενείς με STEMI (μέση ηλικία 62, 79% άνδρες) σε αγγειοπλαστική μόνο της ένοχης αρτηρίας έναντι συνολικής FFR-κατευθυνόμενης αντιμετώπισης όλων των λειτουργικά σημαντικών βλαβών. Η επίπτωση μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACCE) στον 1 χρόνο ήταν 7,8% στην ομάδα του FFR έναντι 20,5% στην ομάδα της επαναιμάτωσης μόνο της ένοχης αρτηρίας (λόγος κινδύνου 0,35, 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,22-0,55, p<0,001). Η επίπτωση θανάτου ή εμφράγματος ήταν 3,7% έναντι 6,4%, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου 0,57, 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,29-1,12, p=0,10), ενώ η ετήσια θνησιμότητα στις δύο ομάδες ήταν 1,4% και 1,7%, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου 0,80, 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,25-2,56, p=0,70) (προφανώς, η μελέτη δεν είχε ισχύ για να εκτιμήσει διαφορές στη θνησιμότητα).       
Μελέτες DEFINE-FLAIR και iFR-Swedeheart (iFR έναντι FFR)
Οι δύο αυτές μελέτες σε 2492 και 2019 ασθενείς, αντίστοιχα, συνέκριναν τη χρήση του iFR (λειτουργική εκτίμηση ενδιάμεσων στεφανιαίων βλαβών με μέτρηση της εφεδρείας ροής χωρίς χορήγηση αδενοσίνης) με το γνωστό μας FFR (λειτουργική εκτίμηση ενδιάμεσων στεφανιαίων βλαβών με μέτρηση της κλασματικής εφεδρείας ροής με χορήγηση αδενοσίνης για πρόκληση μέγιστης υπεραιμίας) και διαπίστωσαν πρακτικά ισοδυναμία των δύο τεχνικών, με ίση περίπου επίπτωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου (θάνατος, έμφραγμα, μη προγραμματισμένη επαναιμάτωση) στον 1 χρόνο. Οι τιμές που χρησιμοποιήθηκαν ως όριο ήταν 0,89 για το iFR και 0,80 για το FFR.  Το iFR υπερείχε, όπως ήταν αναμενόμενο, στην εκδήλωση συμπτωμάτων κατά τη διαδικασία (λόγω της μη χορήγησης αδενοσίνης) και οδήγησε σε ανάδειξη λιγότερων λειτουργικά σημαντικών βλαβών σε σύγκριση με το FFR (28,6% έναντι 34,6% στη DEFINE-FLAIR και 29,2% έναντι 36,8% στην iFR-Swedeheart), με αποτέλεσμα συνολικά λιγότερες αγγειοπλαστικές και CABG στις ομάδες του iFR. Συζητήθηκε, ωστόσο, μια στατιστικά μη σημαντική διαφορά στην συνολική θνησιμότητα στη μελέτη DEFINE-FLAIR (1,9% στην ομάδα του iFR, 1,1% στην ομάδα του FFR, 9 περισσότεροι θάνατοι στην ομάδα του iFR), η οποία αφορούσε μη καρδιαγγειακούς θανάτους και αποδόθηκε σε τυχαία διακύμανση.


 

    Εμμανουήλ Σκαλίδης
    Αν. Καθηγητής Καρδιολογίας
    Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Κρήτης
    Αντιπρόεδρος ΟΕ Αιμοδυναμικής και Επεμβατικής Καρδιολογίας




Σχόλιο για την
COMPARE-ACUTE:
Μία ακόμη ενδιαφέρουσα μελέτη προστέθηκε στις υπάρχουσες για την αντιμετώπιση ασθενών με SΤΕΜΙ και πολυαγγειακή νόσο.
Η PRAMI και η CvLPRIT, σύγκριναν αγγειοπλαστική της ένοχης αρτηρίας μόνο σε σχέση με αγγειοπλαστική όλων των βλαβών με αγγειογραφικά σημαντική στένωση (>50% και 70% αντίστοιχα).  Και στις δύο μελέτες αποδείχθηκε η υπεροχή της ολοκληρωτικής επαναιμάτωσης και το όφελος  δεν περιοριζόταν μόνο στην αναγκαιότητα  για νέα επαναγγείωση (revascularization) αλλά και στα επιμέρους σκληρά καταληκτικά σημεία. Αξίζει βέβαια να σημειωθεί ότι τουλάχιστον στην PRAMI αποθαρρύνθηκε η επεμβατική αντιμετώπιση των υπολοίπων βλαβών σε μεταγενέστερο  χρόνο και επιτρεπόταν μόνο σε ασθενείς με ανθιστάμενη στην φαρμακευτική αγωγή στηθάγχη.
Μετά από τις καθοδηγούμενες από την αγγειογραφία μελέτες επαναιμάτωση των πολυαγγειακών ασθενών με STEMI, ακολούθησαν  οι καθοδηγούμενες από την φυσιολογία (FFR-guided) μελέτες η DANAMI3-PRIMULTI και η πλέον πρόσφατη COMPARE-ACUTE. Και στις δύο αυτές μελέτες η καθοδηγούμενη από την φυσιολογία ολική επαναιμάτωση υπερείχε αλλά αυτή τη φορά το όφελος περιοριζόταν στην αναγκαιότητα για νέα επαναγγείωση (revascularization). Εδώ βέβαια η περαιτέρω αντιμετώπιση των ασθενών επαφιόταν στο κλινικό κριτήριο του θεράποντα (στηθάγχη, ισχαιμία στο ΗΚΓ ή σε απεικονιστικό έλεγχο).
Το συμπεράσματα  μου από τις μελέτες αυτές σε ασθενείς με πολυαγγεικακή νόσο και STEMI είναι ότι:
1.   μετά τη διάνοιξη του αποφραγμένου αγγείου θα πρέπει να μην ξεχνάμε τις υπόλοιπες βλάβες με στένωση >50-70%,
2.   ισχαιμικές βλάβες κλινικά αποδεδειγμένες (στηθάγχη, ισχαιμία στο ΗΚΓ-φημα ή σε απεικονιστικό έλεγχο) ή λειτουργικά σημαντικές βλάβες (FFR<0.80) θα πρέπει να αντιμετωπίζονται επεμβατικά
3.   ο χρόνος της επαναιμάτωσης (στην οξεία φάση ή σε δεύτερο χρόνο κατά την ίδια νοσηλεία ή μετά την έξοδο) αν και δεν έχει διευκρινιστεί θεωρώ ότι έξαρτάται από τυχόν επιπλοκές της διάνοιξης της ένοχης βλάβης (slow flow, no reflow, bleeding...), την ώρα της επέμβασης και την αυτοπεποίθηση του επεμβατικού αλλά σε κάθε περίπτωση μάλλον θα πρέπει να γίνεται στη διάρκεια της ίδιας νοσηλείας ή σύντομα μετά την έξοδο απο το νοσοκομείο.
4.   Οι μελέτες COMPLETE και FULL-REVASC αναμένονται και θα δώσουν περισσότερες απαντήσεις  σε αυτά τα ερωτήματα.

Σχόλιο για τις DEFINE-FLAIR και iFR-Swedeheart:
Μετά από χρόνια προσπάθειας για την εδραίωση  του iFR και την απόκτηση μεριδίου στην αγορά της λειτουργικής εκτίμησης των ενδιάμεσων στεφανιαίων βλαβών, έρχονται οι δύο αυτές μελέτες που στηρίζονται σε κλινικά συμβάματα επεμβάσεων καθοδηγούμενων απο το iFR. H σύγκριση είναι άμεση με την αποδεδειγμένα χρήσιμη, σε πολλαπλές κλινικές μελέτες, προσέγγιση των βλαβών αυτών με το καθιερωμένο FFR.
Παρά το αμφίβολο, για μένα τουλάχιστον, θεωρητικό υπόβαθρο ( η περίοδος κατά τη διαστολή που οι αντιστάσεις ελαχιστοποιούνται και αντιστοιχούν σε μέγιστη υπεραιμία) του IFR οφείλουμε να δεχτούμε ότι είναι εξίσου αξιόπιστο με το FFR, στο να βασίσουμε τις αποφάσεις μας για την αντιμετώπιση των ενδιάμεσων βλαβών σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο. Το όφελος από την χρήση του ως προς την διάρκεια της επέμβασης (4.5 λεπτά λιγότερο), το κόστος  της αδενοσίνης (αν γίνει ενδοστεφανιαία είναι αμελητέο) και τα συμπτώματα του ασθενή από τη χορήγηση της αδενοσίνης, δεν θεωρώ ότι θα αναγκάσουν κανένα να αναζητήσει και να εγκαταστήσει στο εργαστήριο το iFR.
Από την άλλη σκοπιά με προβληματίζουν 2 ευρήματα αυτών των μελετών. Το ένα είναι οτι περίπου σε απόλυτο αριθμό γινόταν 5 % λιγότερες επεμβάσεις στην ομάδα του iFR και το δεύτερο ότι υπήρχε μια σημαντική τάση για μεγαλύτερη συνολική θνητότητα στην ομάδα του iFR. Και το μεν πρώτο εξ αυτών θα πρέπει να το αποδώσουμε στο όχι και τόσο καλά επιλεγμένο όριο του FFR, το δε δεύτερο αν και δημιουργεί ανησυχίες αποδίδεται σε περισσότερους ασθενείς με καρκίνο και δεν σχετίζεται με καρδιαγγειακό θάνατο.
Το συμπέρασμα μου είναι ότι θα πρέπει να γίνεται λειτουργική εκτίμηση των ενδιάμεσων στεφανιαίων βλαβών με οποιοδήποτε διαθέσιμο τρόπο. Για εμάς που έχουμε ακούσει την αύξηση της ροής με το ενδοστεφανιαίο Doppler μετά την χορήγηση της αδενοσίνης είναι δύσκολο αντιληφθούμε την μέγιστη υπεραιμία χωρίς αδενοσίνη.


 

    Σπύρος Δευτεραίος
    Αν. Καθηγητής Καρδιολογίας
    Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών



Μετά τα αρνητικά για το FFR συμπεράσματα της πρόωρα διακοπείσας μελέτης FUTURE, τα αποτελέσματα της οποίας είχαν ανακοινωθεί στο περασμένο AHA, η COMPARE-ACUTE ήρθε να δώσει μια νέα θετική πνοή στο πεδίο της λειτουργικής εκτίμησης των στεφανιαίων στενώσεων. Κατ’ αρχάς θα πρέπει να σημειωθεί ότι ήταν μια μελέτη που στόχευσε σε ένα κλινικό ερώτημα που απασχολεί σχεδόν καθημερινά τους επεμβατικούς, αλλά και τους κλινικούς, Καρδιολόγους. Τι κάνουμε με τις βλάβες στα μη ένοχα αγγεία των ασθενών που προσέρχονται με STEMI; Αφού για κάποιο χρονικό διάστημα οι Κατευθυντήριες Οδηγίες υποδείκνυαν περίπου ως βλαπτική την πλήρη επαναιμάτωση στην οξεία φάση του STEMI, ήρθαν οι μελέτες PRAMI και CvLPRIT για να δώσουν μια διαφορετική εικόνα και να δείξουν ότι πιθανώς έχουμε καλύτερα αποτελέσματα όταν αντιμετωπίζουμε εξ αρχής όλες τις σημαντικές βλάβες. Ωστόσο, εκτός από διάφορα ερωτήματα ως προς τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, ένα εύλογο ερώτημα που άφηναν ήταν: τελικά σε ποιες βλάβες θα πρέπει να επέμβουμε σε έναν ασθενή με πολυεστιακή νόσο; Κάνουμε πράγματι καλό αν εμφυτεύσουμε ένα stent σε κάθε αγγειογραφικά εμφανή στένωση; Η μελέτη COMPARE-ACUTE έρχεται να απαντήσει στο ερώτημα αυτό και μας δίνει δύο σημαντικές πληροφορίες. Κατά πρώτον, το FFR είναι αξιόπιστο στα μη ένοχα αγγεία στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα. Κατά δεύτερον, η επιλογή της επαναιμάτωσης μόνο των λειτουργικά σημαντικών στενώσεων οδηγεί σε σημαντική μείωση των MACCE. Ωστόσο, εκτός από τη γενική αυτή εικόνα, σημαντικά είναι και κάποια δευτερεύοντα ποιοτικά χαρακτηριστικά. Αν κανείς αφήσει έξω το πιο «μαλακό» καταληκτικό σημείο της ανάγκης επαναιμάτωσης λόγω ισχαιμίας και περιοριστεί στους θανάτους και στα εμφράγματα διαπιστώνει ότι υπήρχε μια εμφανής τάση για περισσότερα συμβάματα στην ομάδα της επαναιμάτωσης μόνο της ένοχης βλάβης (3,7% έναντι 6,4%). Η διαφορά βέβαια δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,10), λόγω ανεπαρκούς στατιστικής ισχύος της μελέτης, αλλά πραγματικά όταν βλέπει κανείς τους αριθμούς και διαπιστώνει λιγότερα εμφράγματα και λιγότερους θανάτους σε μια ομάδα ασθενών στην οποία ακολουθήθηκε μια συγκεκριμένη – παθοφυσιολογικά εύλογη – στρατηγική, αυτό είναι σίγουρα ενθαρρυντικό και καθησυχαστικό.   

Τα ευρήματα σχετικά με το iFR είναι σημαντικά, καθώς είναι η πρώτη φορά που το iFR αποδεικνύει τη χρησιμότητά του με βάση κλινικά καταληκτικά σημεία. Μια παρατήρηση που θα μπορούσε να γίνει είναι ότι θα είχε ενδιαφέρον να είχαμε στοιχεία για το πώς πηγαίνουν οι ασθενείς στους οποίους οι δύο τεχνικές διαφωνούν, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν ένα καθόλου αμελητέο 20%. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό καθώς φαίνεται ότι το iFR οδηγεί σε μικρότερο ποσοστό ανάδειξης λειτουργικής σημαντικότητας των βλαβών που μελετώνται και, επομένως, σε χαμηλότερα ποσοστά επαναιμάτωσης. Χρήζει επίσης επιβεβαίωσης η υπόθεση ότι η μικρή διαφορά στους θανάτους στη μια εκ των δύο μελετών (εις βάρος του iFR) όντως οφείλεται σε τυχαία στατιστική μεταβλητότητα. Σε κάθε περίπτωση, το γεγονός ότι σε δύο μελέτες με συνολικά περί τους 4.500 ασθενείς, μια τεχνική αποδεικνύεται πρακτικά ισοδύναμη με μια ήδη καθιερωμένη και δοκιμασμένη μέθοδο εκτίμησης της στεφανιαίας φυσιολογίας είναι σίγουρα εντυπωσιακό.