Μελέτη FOURIER: μια νέα σελίδα στην υπολιπιδαιμική αγωγή ή «μηδέν άγαν»;

Σχολιάζουν οι: Λουκιανός Ραλλίδης (Γ.Π.Ν. «Αττικόν»), Γενοβέφα Κολοβού-Σοφία Μαυρογένη (ΩΚΚ), Χρήστος Ντέλλος (Γ.Ν. Τζάνειο)

Στο
ACC 2017 παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα μιας μεγάλης προοπτικής τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής του αναστολέα της PCSK9 evolocumab (Repatha), με ταυτόχρονη δημοσίευση στο New England Journal of Medicine
Μελέτη FOURIER (evolocumab έναντι placebo σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο)
Η μελέτη FOURIER ήταν μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, στην οποία 27.564 ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο, οι οποίοι ήδη ελάμβαναν στατίνη, τυχαιοποιήθηκαν σε αγωγή με evolocumab (αναστολέα της PCSK9) ή placebo.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο (σύνθετο εμφράγματος, ΑΕΕ, καρδιαγγειακού θανάτου, στεφανιαίας επαναιμάτωσης και νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη) σημειώθηκε στους 22 μήνες παρακολούθησης στο 9,8% των ασθενών που πήραν evolocumab έναντι 11,3% στην ομάδα ελέγχου (απόλυτη μείωση κινδύνου 1,5%, λόγος κινδύνου 0,85, 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,79–0,92).
Το δευτερεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο «έμφραγμα ή ΑΕΕ ή θάνατος» σημειώθηκε στο 5,9% και 7,4%, αντίστοιχα (λόγος κινδύνου 0,80, 95% διάστημα αξιοπιστίας 0,73–0,88). 87% της ομάδας της evolocumab είχαν μετά από 48 εβδομάδες θεραπείας LDL-χοληστερόλη ≤70 mg/dl, ενώ 42% είχαν LDL-χοληστερόλη ≤25 mg/dl.



 

    Λουκιανός Ραλλίδης
    Αναπληρωτής Καθηγητής Καρδιολογίας
    Ιατρική Σχολή Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών
    Member of the steering committee of the FOURIER trial

 

 

Η πρόσφατα δημοσιευθείσα μελέτη FOURIER (N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664) έδειξε ότι η προσθήκη του πλήρως ανθρώπινου ενέσιμου μονοκλωνικού αντισώματος εβολοκουμάμπη στη στατίνη επιφέρει πρόσθετα κλινικά οφέλη. Ειδικότερα, στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν 27.564 άτομα μέσης ηλικίας 63 ετών με σταθερή καρδιαγγειακή νόσο που ενώ ελάμβαναν στατίνη (~70% σε υψηλή δόση) είχαν επίπεδα LDL-χολ ≥70 mg/dL. Τα άτομα αυτά τυχαιοποιήθηκαν σε εβολοκουμάμπη (140 mg κάθε 2 εβδομάδες ή 420 mg σε μηνιαία βάση) και εικονικό φάρμακο για 26 μήνες. Πρωτογενή καταληκτικά σημεία ήταν ο καρδιαγγειακός θάνατος, το έμφραγμα μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ), η επέμβαση επαναιμάτωσης και η εισαγωγή για ασταθή στηθάγχη, ενώ τα δευτερογενή καταληκτικά σημεία περιλάμβαναν τον καρδιαγγειακό θάνατο, το έμφραγμα μυοκαρδίου και το ΑΕΕ.
Κύρια ευρήματα της μελέτης
1) Υπήρξε σημαντική ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατά 15% στα πρωτογενή καταληκτικά σημεία και κατά 20% στα δευτερογενή καταληκτικά σημεία στην ομάδα που έλαβε εβολοκουμάμπη. Δεν παρατηρήθηκε ελάττωση των θανάτων από καρδιαγγειακά αίτια.
2) Η χορήγηση της εβολοκουμάμπης ελάττωσε την LDL-χολ κατά 59% (η διάμεση αρχική τιμή από 92 έπεσε στα 30 mg/dL) και η ελάττωση αυτή ήταν σταθερή σε όλη της διάρκεια της παρέμβασης.
3) Το κλινικό όφελος αυξανόταν με την αύξηση της διάρκειας παρέμβασης. Έτσι, ενώ το πρώτο έτος υπήρχε ελάττωση του σχετικού κινδύνου για τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία κατά 12%, μετά το πρώτο έτος αυξανόταν σε 19%.
4) Δεν υπήρχε διαφοροποίηση στις ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως μυαλγίες, καταρράκτης, νεοεμφανισθείς σακχαρώδης διαβήτης, νευρογνωσιακές διαταραχές, ανάμεσα στις 2 ομάδες.
Πρώτες σκέψεις και σχόλια
1) Η μελέτη FOURIER είναι μια εξαιρετικά σημαντική μελέτη που θα αποτελέσει μελέτη αναφοράς για τα επόμενα έτη. Παρατηρήθηκε κλινικό όφελος ακόμη και σε επίπεδα LDL-χολ γύρω στα 20 mg/dL, επιβεβαιώνοντας την υπόθεση “όσο χαμηλότερα τόσο καλύτερα”.
2) Το κλινικό όφελος ήταν ανάλογο των προσδοκιών; Η πρώτη ανάγνωση των αποτελεσμάτων ίσως δεν εντυπωσιάζει αφού η ελάττωση του σχετικού κινδύνου ήταν της τάξης 15-20%. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι η διάρκεια της μελέτης ήταν μικρή (~2 έτη) σε αντίθεση με τη μεγάλη διάρκεια των προηγούμενων μελετών με τις στατίνες (~5 έτη). Είναι δε γνωστό ότι το όφελος από μια υπολιπιδαιμική παρέμβαση κατά κανόνα μεγιστοποιείται μετά από 4-5 έτη. Κατά συνέπεια το όφελος στη μελέτη FOURIER θα ήταν μεγαλύτερο αν η μελέτη έφθανε τα 5 έτη και αυτό ενισχύεται και από τη διαπίστωση ότι το όφελος μετά το πρώτο έτος ήταν σαφώς μεγαλύτερο από αυτό του πρώτου έτους.
3) Η μικρή διάρκεια της μελέτης δεν μας επιτρέπει να έχουμε σαφή εικόνα για την ασφάλεια του φαρμάκου, αφού ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να εμφανιστούν μετά από πολλά έτη, κάτι που μάθαμε από τη διαβητογόνο δράση των στατινών.
4) Στη μελέτη FOURIER παρά τα πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-χολ που επετεύχθησαν, το ποσοστό εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ετήσια βάση ήταν 4,2%, δηλαδή σχετικά υψηλό. Αυτό καταδεικνύει ότι η στεφανιαία νόσος δεν είναι υπόθεση μόνο της χοληστερόλης αλλά θα πρέπει πάντοτε να αντιμετωπίζονται βέλτιστα όλοι οι παράγοντες κινδύνου που ενέχονται στη γένεση της.
5) Υπολογίζεται ότι 74 ασθενείς πρέπει να λάβουν εβολοκουμάμπη για 2 έτη για να αποφευχθεί ένα μείζων καρδιαγγειακό επεισόδιο.  Με δεδομένο το υψηλό κόστος της εβολοκουμάμπης (~400 ευρώ η μηνιαία αγωγή με τις τρέχουσες τιμές) θα πρέπει να δαπανηθούν ~700.000 ευρώ για τη θεραπεία 74 ατόμων για να αποτραπεί ένα μείζων καρδιαγγειακό επεισόδιο στα 2 έτη. Ένα τέτοιο υψηλό κόστος είναι δυσβάσταχτο για όλα τα συστήματα υγείας. Κατά συνέπεια μια ελάττωση της τιμής του φαρμάκου είναι επιβεβλημένη για να είναι εφικτή η κάλυψη του κόστους του από τα συστήματα υγείας.
Συμπερασματικά, η μελέτη FOURIER αποτελεί μια μελέτη ορόσημο αφού εισάγει μια νέα καινοτόμο υπολιπιδαιμική αγωγή με ευνοϊκά κλινικά αποτελέσματα και προσφέρει τεράστιο όγκο πληροφοριών. Το μεγάλο ερώτημα που θα εκκρεμεί τα επόμενα έτη δεν είναι αν τα πολύ χαμηλά επίπεδα της LDL-χολ αποτρέπουν τα καρδιαγγειακά συμβάματα αφού αυτό απαντήθηκε με τη μελέτη αυτή, αλλά κατά πόσο είναι ασφαλή τα επίπεδα αυτά σε μακροχρόνια βάση. Χρέος της καρδιολογικής κοινότητας είναι να θεσπίσει τα κριτήρια των ασθενών πολύ υψηλού κινδύνου που θα ωφεληθούν από τη λήψη της αγωγής αυτής περισσότερο, ενώ “υποχρέωση” της φαρμακοβιομηχανίας είναι η ελάττωση της τιμής του φαρμάκου έτσι ώστε η σχέση κόστους-οφέλους να επιτρέψει τη χορήγηση και κάλυψη του από τα συστήματα υγείας.

 


 

    Γενοβέφα Κολοβού
    Διευθύντρια, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα

 

 

 

 

 

 

    Σοφία Μαυρογένη
    Επιμ. Α’, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο, Αθήνα

 

 

 

 

Η μελέτη Fourier, της οποίας τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν προ 15 ημερών στο NEJM, σχεδιάστηκε γιά να ερευνήσει αν η περαιτέρω (μετά από ανεκτές μέγιστες δόσεις στατινών ± εζετιμίμπης) μείωση της LDL χοληστερόλης οδηγεί σε μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με αθηρωματική στεφανιαία νόσο. Στη μελέτη συμμετείχαν 27.564 ασθενείς με επίπεδα LDL χοληστερόλης στο πλάσμα ≥ 70 mg/dl υπό μέγιστες ανεκτές δόσεις των στατινών ± εζετιμίμπης. Στους 13.784 ασθενείς χορηγήθηκε evolocumab 140 mg ανά 2 εβδομάδες ή 420 mg ανά 4 εβδομάδες και στους 13.780 ασθενείς το εικονικό φάρμακο σε παρόμοια μορφή (ενέσιμο). Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν κατά μέσο όρο 2,2 έτη.  Η μείωση της LDL χοληστερόλης ήταν 59% συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Η μελέτη σχεδιάστηκε με πρωταρχικό καταλυτικό σημείο το συνδυασμό καρδιαγγειακού θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, νοσηλείας για ασταθή στηθάγχη και στεφανιαία επαναγγείωση. Το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Στην ομάδα του evolocumab σημειώθηκαν 1.344 (9,8%) συμβάματα, καταχωρημένα ως  πρωταρχικό καταληκτικό σημείο, και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου 1.563 (11,3%, hazard ratio, 0.85; 95% CI, 0.79 - 0.92; p<0.001). Στην ομάδα του evolocumab σημειώθηκαν 816 (5,9%) συμβάματα, καταχωρημένα ως δευτερεύων καταλυτικό σημείο, και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου 1.013 (7,4%, hazard ratio, 0.80; 95% CI, 0 0.73 - 0.88; p<0.001). Σημειώθηκε μείωση του κινδύνου του πρωταρχικού καταλυτικού σημείου κατά 12% (95% CI, 3 - 20) στον πρώτο χρόνο της μελέτης και κατά 19% (95% CI, 11 - 27) στο δεύτερο χρόνο. Αναφορικά με την ασφάλεια του evolocumab δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων.  Η μελέτη έδωσε απαντήσεις σε αρκετούς προβληματισμούς των κλινικών ιατρών και κυρίως των καρδιολόγων, που αφορούν στα εξής:

1. Ασφάλεια του evolocumab. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων όσον αφορά τα μυικά συμπτώματα, τις νευρογνωσιακές διαταραχές, τον καταρράχτη, τα αιμορραγικά εγκεφαλικά επεισόδια. Η αλλεργική αντίδραση στο σημείο της ένεσης ήταν συχνότερη στην ομάδα του φαρμάκου (2,1% έναντι 1,6%), άλλα μόνο 0,1% διέκοψε το φάρμακο.     
2. Θεραπευτικά επίπεδα της LDL χοληστερόλης. Στη μελέτη σημειώθηκε μείωση της LDL χοληστερόλης κατά 59% (από 92 σε 30 mg/dl). Τα θεραπευτικά επίπεδα της LDL χοληστερόλης ήταν τα χαμηλότερα που έχουν παρατηρηθεί σε μελέτη μέχρι τώρα. Στη μελέτη IMPROVE-IT  η μείωση της LDL χοληστερόλης ήταν από 70 σε 54 mg/dl.
3. Μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Σημειώθηκε σημαντική μείωση του πρωταρχικού (συνολικά κατά 15%)  και του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου (κατά 20%).
4. Διάρκεια της θεραπείας. Η μείωση του κινδύνου εμφάνισης καταληκτικών σημείων αυξανόταν με την πάροδο της θεραπείας (πρωταρχικό, από 12% στο πρώτο έτος σε 19% στο δεύτερο έτος και στο δευτερεύον, από 16% σε 25%, αναλογικά). 

Οι αδυναμίες της μελέτης αφορούν
1. Σύντομη διάρκεια της παρακολούθησης των ασθενών.
2. Αρκετοί ασθενείς λάμβαναν μόνο στατίνη  χωρίς προσθήκη εζετιμίμπης (μόνο 5,3% των ασθενών λάμβανε εζετιμίμπη).

Παραπομπή
1. Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017 [Epub ahead of prinτ].  

 


 

    Χρήστος Ντέλλος
    Διευθυντής, Καρδιολογικό Τμήμα Τζανείου Νοσοκομείου Πειραιά

 

 

 

 

 

Τα αποτελέσματα της FOURIER για το Repatha (εβολοκουμάμπη) εκτιμώνται από ανεξάρτητους αναλυτές ως απογοητευτικά. Ούτε η ολική, ούτε η καρδιαγγειακή θνητότητα μειώθηκαν, κατά κάτι μάλιστα αυξήθηκαν (!), ενώ η αναφερόμενη μείωση στα καρδιαγγειακά επεισόδια είναι κλινικά ασήμαντη, παρά την πρωτοφανή δραστική μείωση της LDL χοληστερόλης! Ακόμα, εγγυήσεις για την μακροχρόνια ασφάλεια ενός τέτοιου  φαρμάκου δεν υπάρχουν, καθώς πολύ χαμηλές τιμές χοληστερόλης συσχετίζονται με νόσο του Αλτσχάιμερ, καρκίνο και άλλες σοβαρές διαταραχές. Το κόστος επίσης του φαρμάκου θεωρείται πλέον απαγορευτικό για τη χορήγησή του.
Η μελέτη FOURIER έγινε από την Amgen, παρασκευάστρια εταιρεία του Repatha, σε ασθενείς με καρδιοαγγειακή νόσο (81% με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου), που ήδη ελάμβαναν στατίνες. Στη μελέτη  έλαβε μέρος ένας πολύ μεγάλος αριθμός ασθενών (27.564) σε 1273 κέντρα από 49 χώρες! Αυτό ευνοεί την εμφάνιση στατιστικά σημαντικού αποτελέσματος, ακόμα και αν αυτό δεν είναι κλινικά σημαντικό.  O μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν 62.5 έτη και  το 75% ήταν  άντρες. Η διάρκεια της μελέτης ήταν 26 μήνες. Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν την αγωγή με στατίνες, οι μισοί όμως πήραν και Repatha, ενώ στους άλλους μισούς χορηγήθηκε placebo. Το Repatha χορηγήθηκε με υποδόριες ενέσεις, ανά δεκαπενθήμερο ή μήνα. H αρχική μέση τιμή της LDL-χοληστερόλης ήταν 92 mg/dL και στις δυο υπό αγωγή με στατίνες ομάδες.  Η ομάδα που έλαβε και Repatha έφθασε στη διάρκεια της μελέτης να έχει μέση τιμή LDL 30 mg/dL, μείωση 59%!
Το αποτέλεσμα της μελέτης εμφανίστηκε θετικό στο «σύνθετο καταληκτικό αποτέλεσμα», ένας όρος  που επίσης βολεύει για στατιστικά θετικά αλλά κλινικά ασήμαντα αποτελέσματα. Στο «σύνθετο» καταληκτικό αποτέλεσμα  υπήρξε μια  ιδιαίτερα μικρή (15%) μείωση του σχετικού κινδύνου και μόνο 1.5% μείωση του απόλυτου κινδύνου για κάθε ασθενή. Χρειάστηκε να πάρουν το φάρμακο 74 ασθενείς για να έχει κάποιο όφελος ένας από αυτούς (ΝΝΤ=74).
Το «σύνθετο» καταληκτικό αποτέλεσμα της προσθήκης Repatha vs placebo, αναλυτικά ήταν:

  1. Θνητότητα από καρδιαγγειακά αίτια: δε μειώθηκε, αντίθετα, λίγο  αυξήθηκε (μη στατιστικά σημαντικά). Το ίδιο και η ολική θνητότητα!
  2. Νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη: καμία διαφορά.
  3. Έμφραγμα μυοκαρδίου: μικρή μείωση του απόλυτου κινδύνου κατά 1,2%,  ένα λιγότερο έμφραγμα σε  83 ασθενείς υπό θεραπεία.
  4. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο: μηδαμινή μείωση  0,4%, ένα επεισόδιο σε 250 ασθενείς.
  5. Επεμβατική πράξη στα στεφανιαία: μικρή μείωση 1.5%, ένας στους 67 ασθενείς.
  6. Επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας: καμία διαφορά.

Ισχυρή στατίνη έπαιρνε μόνο το 69.5% των ασθενών και εζετιμίμπη μόνο το 5%! Γεννάται το ερώτημα, γιατί δε ξεκίνησαν τους ασθενείς  με  LDL κάτω από 70 mg/dL, δίνοντας πρώτα σε όλους ισχυρές στατίνες και εζετιμίμπη, σύμφωνα και με τα guidelines. Σημειωτέον στην Ελλάδα δίνουμε συνδυασμό στατίνης-εζετιμίμπης και σε αυτούς που δεν έχουν ένδειξη ούτε για στατίνη!
Από τις πρώτες μικρές μελέτες των PCSK9 αναστολέων, αλλά και πολλές μελέτες  θεραπείας με στατίνες σε υψηλές δόσεις,  είχαν φανεί διαταραχές μνήμης και αντίληψης, ανάλογες της νόσου του Αλτσχάιμερ. Έτσι, πραγματοποιήθηκε παράλληλα και η μελέτη EBBINGHAUSS για αυτό το σκοπό. Σε αυτή τη μελέτη συμμετείχαν μόνο 1.974 ασθενείς από τους 27.524 της μελέτης FOURIER, δηλαδή ένας στους 14! Η διάρκεια παρακολούθησης μάλιστα ήταν μόνο 19 μήνες, χρονικό διάστημα τελείως ανεπαρκές για τέτοια μελέτη, πράγμα που αναγνώρισαν και οι ίδιοι οι ερευνητές, ανακοινώνοντας την παράταση της μελέτης για άλλα 6 χρόνια, με τη συμμετοχή 6 χιλιάδων ασθενών. Για οριστικά μάλιστα αποτελέσματα ίσως απαιτηθούν 10 χρόνια!  Άρα, το μέχρι σήμερα αρνητικό αποτέλεσμα της μελέτης  για εμφάνιση νοητικών διαταραχών δε μπορεί να ληφθεί σοβαρά υπόψη.
Τα ίδια ή και καλύτερα αποτελέσματα μπορούσαν να έχουν οι ασθενείς της μελέτης FOURIER με την ενίσχυση της αγωγής με στατίνες ή την προσθήκη εζετιμίμπης και μάλιστα με ελάχιστο συγκριτικά κόστος. Το μεγάλο όμως όφελος, ειδικά στη χώρα μας, θα το είχαν  από την ενθάρρυνση της αλλαγής του τρόπου ζωής, όσον αφορά το κάπνισμα, την άσκηση και τη διατροφή και μάλιστα με οικονομικό όφελος για τη χώρα και όχι ζημιά. Εκεί θα βρούμε και θα αντιμετωπίσουμε τον «υπολειπόμενο κίνδυνο» των αρρώστων.  Ακόμα και δωρεάν, δε φαίνεται λογικό να στεγνώσουμε από χοληστερόλη τους ασθενείς μας!